王 偉，姜慧軼，杜 琳，王 冰，馮俊燕，李 寧，段曉燕，賈飛勇

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 二部?jī)嚎粕窠?jīng)康復(fù)組，吉林 長(zhǎng)春130031）

孤獨(dú)癥，又稱自閉癥，這一概念最早是由瑞士精神病醫(yī)生Eagen Bleuer提出的，而第一例關(guān)于孤獨(dú)癥的臨床研究是由美國(guó)臨床醫(yī)學(xué)家Kanner在1943年首先報(bào)道［1］。兒童孤獨(dú)癥是一種較常見的嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為兒童自幼開始在語言交流和非語言交流方面存在嚴(yán)重障礙、重復(fù)刻板行為等。近期研究顯示，孤獨(dú)癥無論在內(nèi)涵還是外延上都已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了傳統(tǒng)的孤獨(dú)癥模型，而且還有一些類似孤獨(dú)癥表現(xiàn)的疾?。喝绱嘈訶染色體綜合征（Fragile X syndrome，F(xiàn)XS）；結(jié)節(jié)性硬化（Tuberous sclerosis，TSC）；阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome，AS）；雷 特 綜 合 征 （Rett syndrome，RTT）；非特異性的廣泛發(fā)育障礙（PDDNOS）等等，研究體系傾向于將這些統(tǒng)稱為孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）。孤獨(dú)癥長(zhǎng)期以來一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)和難點(diǎn)問題，目前該病不僅僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問題，而是一個(gè)急需全世界關(guān)注的社會(huì)問題。故而一種成功的自閉癥模型是破解神經(jīng)系統(tǒng)與孤獨(dú)癥關(guān)系的關(guān)鍵，這能夠?yàn)槲覀兲接懝陋?dú)癥的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供更便捷的手段?，F(xiàn)就孤獨(dú)癥動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀作一綜述：

1 環(huán)境因素模型

孤獨(dú)癥兒童常常表現(xiàn)出氧化應(yīng)激和甲基化損害，這可能與環(huán)境污染、化學(xué)物質(zhì)或毒性物質(zhì)暴露有關(guān)。此外，當(dāng)母體受到一些神經(jīng)毒素及抗體的影響也會(huì)使后代產(chǎn)生孤獨(dú)癥樣的癥狀。

1.1 母體免疫模型 近期一個(gè)大型的流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)了妊娠期母體感染是孤獨(dú)癥的危險(xiǎn)因素。這項(xiàng)調(diào)查研究10000例孤獨(dú)癥患者，發(fā)現(xiàn)母體在孕期前3個(gè)月的病毒感染與其密切相關(guān)［2］。流感病毒引起的母體呼吸系統(tǒng)感染，雙鏈多核苷酸 （polyi－nosine：cytosine，Poly IC）或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）導(dǎo)致母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）已經(jīng)被應(yīng)用建立嚙齒類動(dòng)物的孤獨(dú)癥模型。Poly IC是一種干擾素誘導(dǎo)物，具有雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，能夠刺激吞噬細(xì)胞，促進(jìn)抗體形成。Poly IC母體免疫激活模型的后代的行為方面、神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、結(jié)構(gòu)核磁共振和電生理學(xué)等均已有廣泛研究［3，4］。Poly IC免疫激活模型的后代表現(xiàn)出的行為與孤獨(dú)癥的表現(xiàn)極其相似，如社會(huì)交往缺乏，交流障礙，自我理毛、反復(fù)筑巢以及在水迷宮試驗(yàn)中的刻板行為［3］。脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，其脂酰鏈嵌入在細(xì)菌外膜上，糖鏈暴露于細(xì)菌的表面，具有抗原性。Kirsten［5］等的研究中，利用Wistar鼠在妊娠9.5天時(shí)腹腔注射LPS模仿革蘭氏陰性細(xì)菌感染建立孤獨(dú)癥模型，在子代中雄性鼠大多表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶能力減退及重復(fù)刻板行為，而且在進(jìn)一步的研究中，他們利用免疫組化及PCR的方法檢測(cè)紋狀體多巴胺系統(tǒng)中的酪氨酸羥化酶、多巴胺D1A、D2受體及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在妊娠期的LPS暴露可降低紋狀體多巴胺的代謝水平，這可能與多巴胺合成的減少而損害了紋狀體多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。這些研究表明，母體感染后母體免疫激活模型的研究在孤獨(dú)癥和精神分裂癥中都具有預(yù)測(cè)價(jià)值。一些干擾措施可以改善子代的母體免疫效果，有實(shí)驗(yàn)［6］顯示，母體給予LPS的子代的一些異常行為能利用抗精神病藥物干預(yù)而減輕神經(jīng)病理學(xué)病變。妊娠鼠應(yīng)用乙酰半胱氨酸早期干預(yù)后，降低LPS模型胎兒的炎性反應(yīng)，阻止脂多糖模型母體的反應(yīng)［7－9］。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是一種激活及調(diào)節(jié)免疫的細(xì)胞因子，介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞活化、增殖與分化，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。改變IL的水平能夠進(jìn)而改變母體免疫激活的效果，Poly IC模型小鼠在孕期注射IL－6能誘導(dǎo)許多異常行為。相反，注射IL－6抗體的孕鼠能減輕polyIC的效應(yīng)從而產(chǎn)出正常的子代［10］。在 Girard［11］等的試驗(yàn)中，給予妊娠鼠大劑量的LPS可導(dǎo)致胎盤的炎性損害，而IL－1受體的拮抗物能阻止這種反應(yīng)。抗炎細(xì)胞因子IL－10的應(yīng)用能預(yù)防子宮的細(xì)菌感染，它對(duì)注射LPS或者Poly IC的小鼠均有保護(hù)作用。內(nèi)源性的IL－10能對(duì)抗LPS從而縮短產(chǎn)程和減少胎鼠損害。因此應(yīng)用這種細(xì)胞因子，能增強(qiáng)機(jī)體的自然保護(hù)。然而，給予沒有母體免疫激活的妊娠期小鼠應(yīng)用IL－10能導(dǎo)致成熟的子代的行為異常，這個(gè)發(fā)現(xiàn)很可能與正常人類妊娠期的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)［12］。具有抗炎作用的噻唑烷二酮和匹格列酮能顯著地降低孤獨(dú)癥兒童的易怒、嗜睡、刻板行為和多動(dòng)癥，且對(duì)年齡較小的患者效果更大［13］。母體免疫模型為一些新的治療方法的研究提供了平臺(tái)，而且揭示在無母體免疫激活后代的細(xì)胞因子的控制能誘發(fā)其行為的改變。

1.2 丙戊酸模型 丙戊酸（valproic acid，VPA）最早于1964年在法國(guó)作為抗癲癇藥，之后作為情緒穩(wěn)定劑，主要應(yīng)用于癲癇和雙相情感障礙，亦可應(yīng)用于偏頭痛和精神分裂癥。臨床上VPA用于控制失神發(fā)作、強(qiáng)直陣攣、復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇和Lennox－Gastaut綜合征。孕期應(yīng)用VPA可引起孤獨(dú)癥。最早發(fā)現(xiàn)VPA引起孤獨(dú)癥是Chritianson發(fā)現(xiàn)7例胎兒VPA綜合征兒童完全符合孤獨(dú)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。為了進(jìn)一步證實(shí)胎兒早期腦干損傷導(dǎo)致孤獨(dú)癥假說，Rodier于1996年建立了大鼠VPA孤獨(dú)癥模型［15］。動(dòng)物發(fā)育學(xué)研究表明，胎鼠的神經(jīng)管閉合時(shí)間于孕11.5天開始，Rodier等分別于受孕第11、11.5、12、12.5天給予孕鼠350mg／kg單次腹腔注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎鼠12.5天注射VPA可引起三叉神經(jīng)、舌下神經(jīng)、展神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)等神經(jīng)核的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少［16］。Ingram的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)12.5天給予孕鼠單次腹腔注射600mg／kg的VPA可引起小腦蚓部浦肯野神經(jīng)元減少［17］。這些結(jié)果與人類孤獨(dú)癥尸檢病理結(jié)果完全一致［18］。VPA處理子代鼠顯著增加了額皮層、海馬、小腦和外周血5－羥色胺水平，與人類孤獨(dú)癥5－羥色胺系統(tǒng)的改變有著驚人的相似［19］。在此后的VPA孤獨(dú)癥模型中的行為學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥大鼠表現(xiàn)為對(duì)痛覺不敏感、而對(duì)非痛覺刺激敏感；多動(dòng)、動(dòng)作重復(fù)刻板、探索活動(dòng)減少；社會(huì)行為減少、出現(xiàn)社會(huì)行為的潛伏期延長(zhǎng)［20－22］。因此，懷孕第12.5天（ED12.5）單次腹腔注射VPA600mg／kg可以誘發(fā)可靠的孤獨(dú)癥動(dòng)物模型。

1.3 丙酸模型 丙酸（propionic acid，PPA）一種短鏈脂肪酸，是腸道內(nèi)細(xì)菌的代謝終產(chǎn)物，曾被用作食物防腐劑。Shultz［23］等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠腦室內(nèi)注射PPA可導(dǎo)致與人類孤獨(dú)癥癥狀相似的大腦和行為異常。他們利用水迷宮和腦電活動(dòng)地形，測(cè)試PPA模型小鼠的認(rèn)知和感覺運(yùn)動(dòng)功能，PPA組小鼠神經(jīng)病理性損害的分析中顯示出先天的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，證明PPA能改變小鼠的大腦功能和行為支配，產(chǎn)生孤獨(dú)癥樣癥狀。另有實(shí)驗(yàn)［24］顯示，腦內(nèi)注射PPA模型的小鼠腦內(nèi)的脂類代謝可能與孤獨(dú)癥樣癥狀的產(chǎn)生有關(guān)?；谀承┠c道或飲食因素能夠短時(shí)間的加重孤獨(dú)癥的癥狀，MacFabe［25］等人研究了應(yīng)用丙酸及其相關(guān)化合物的大鼠的行為、電生理、神經(jīng)病理及生化，心室內(nèi)注射丙酸能夠?qū)е驴赡娴闹貜?fù)刻板行為、易怒、旋轉(zhuǎn)、局灶性痙攣等異常行為。腦脊液生化分析顯示，氧化應(yīng)激標(biāo)志物及谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶有所增加，而谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化酶減少，海馬體和其相鄰白質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化均不同程度增強(qiáng)，這些均提示神經(jīng)炎癥反應(yīng)過程的參與。

1.4 抗體模型 最近有許多研究表明，孕婦的免疫反應(yīng)對(duì)胎兒的發(fā)育有很大的損害。在孕期母親的IgG可經(jīng)胎盤為胎兒提供被動(dòng)免疫，然而保護(hù)和致病的抗體都會(huì)從這一途徑傳給胎兒，如果母親存在自身免疫性疾病或者抗原，那么在孕期或是之前就會(huì)激活自身抗體且流向靶組織。孕期的血腦屏障正在發(fā)育，母親產(chǎn)生的自身抗體對(duì)胎兒的損害可能是一些先天性發(fā)育障礙的根源［26］。兩組小鼠分別靜脈注射來自孤獨(dú)癥患兒母親和正常兒童母親的腦反應(yīng)性IgG抗體，觀察每組子代從生后8天到65天的生長(zhǎng)和行為表現(xiàn)，結(jié)果顯示妊娠期暴露于孤獨(dú)癥患兒母親IgG抗體中的小鼠的子代存在感覺發(fā)育受損，焦慮增加［27］。此外，有實(shí)驗(yàn)［28］分別將妊娠小鼠暴露于來自孤獨(dú)癥患兒母親體內(nèi)所產(chǎn)生的IgE13－IgE18及IgG中，子宮內(nèi)給予IgG的小鼠在青少年期對(duì)新鮮事物的反應(yīng)較活躍，而成年鼠在高架十字迷宮中表現(xiàn)出焦慮樣行為，且對(duì)外界刺激反應(yīng)較強(qiáng)烈。上述結(jié)果證明孤獨(dú)癥患兒母親所產(chǎn)生的IgG可以導(dǎo)致長(zhǎng)期的行為異常。

2 遺傳學(xué)模型

眾所周知，遺傳因素能增高孤獨(dú)癥的發(fā)生危險(xiǎn)。迄今為止發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥的發(fā)病有關(guān)的有130多個(gè)基因，這些相關(guān)基因主要在五個(gè)方面顯示出異常：神經(jīng)元遷移相關(guān)基因；神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因；神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因；突觸形成及突觸功能基因及相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因，本文就一些比較常見、重要的基因予以描述。

2.1 FMR－1基因模型 脆性X染色體綜合征（Fragile X syndrome，F(xiàn)XS））的癥狀包括精神發(fā)育延遲，社會(huì)交往障礙、焦慮、多動(dòng)及刻板行為等，是引起孤獨(dú)癥的一個(gè)較常見的遺傳因素。一般認(rèn)為，這種表現(xiàn)是由于FMR－1基因缺失及突變或者脆性X染色體發(fā)育遲滯蛋白（Fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）低表達(dá)所致。在脆性X染色體小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MRP的低表達(dá)突觸蛋白的過度合成，導(dǎo)致了突出功能障礙［29］。FMR－1基因敲除的小鼠表現(xiàn)出刻板行為、社會(huì)交往障礙、焦慮、易怒等孤獨(dú)癥的核心特點(diǎn)，并且亦有實(shí)驗(yàn)比較該基因敲除小鼠與野生型小鼠的差別，發(fā)現(xiàn)FMR－1基因敲除的小鼠的社會(huì)交往能力明顯低下［30，31］。FXS的表現(xiàn)可能由于二者都是由于腦神經(jīng)元回路中的興奮和抑制失衡所致，因?yàn)榇藙?dòng)物模型中過度的興奮導(dǎo)致了認(rèn)知功能的減低。然而，Budimirovic［32］等人回顧了當(dāng)前診斷為ASD的脆性X染色體綜合征的人類病例和FXS動(dòng)物模型的關(guān)于行為學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、分子學(xué)的研究狀況，發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)生物學(xué)及分子學(xué)方面的資料還很少，且動(dòng)物模型尚不能反映出FXS診斷為ASD的特異性［32］。

2.2 MeCP2基因模型 RETT綜合征也是一種與孤獨(dú)癥有很多相似癥狀的基因病。它是由于MeCP2基因突變引起的，患者都是女性，具有嚴(yán)重的精神發(fā)育延遲、癲癇發(fā)作、手的刻板運(yùn)動(dòng)等孤獨(dú)癥的特點(diǎn)。在MeCP2雌鼠模型中，16周齡時(shí)出現(xiàn)異常，這些老鼠表現(xiàn)出在野外活動(dòng)減少，筑巢減少和社會(huì)交往異常。令人驚奇的是MeCP2基因過度表達(dá)的小鼠，原本在10－20周齡時(shí)日益增強(qiáng)的活動(dòng)和交往學(xué)習(xí)能力隨著時(shí)間的推移漸漸減退，而且出現(xiàn)活動(dòng)減少、癲癇及前肢蜷縮，這些倒退的表現(xiàn)與人類極其相似［33］。而且，在 MeCP2基因敲除的成熟或未成熟模型中修復(fù)此基因的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)上訴癥狀［34］。

2.3 RELN基因模型 RELN基因定位于7q22染色體座位上，它的編碼產(chǎn)物Reelin蛋白參與大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和幾種腦干神經(jīng)核的發(fā)生。在胚胎期引導(dǎo)神經(jīng)元到達(dá)腦內(nèi)指定的位置，成年后參與信號(hào)級(jí)聯(lián)放大從而影響突觸的可塑性、記憶及認(rèn)知能力。RELN基因是一種引導(dǎo)神經(jīng)元遷移的細(xì)胞外基因，有實(shí)驗(yàn)［35］運(yùn)用基因組連鎖分析，在神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)功能方面研究孤獨(dú)癥家族特點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)巨腦、大腦生長(zhǎng)快慢、神經(jīng)元增長(zhǎng)、大腦邊緣系統(tǒng)腦細(xì)胞縮小、小腦浦肯野細(xì)胞數(shù)量減少與孤獨(dú)癥有關(guān)，這為明確孤獨(dú)癥患者大腦皮層的基本結(jié)構(gòu)、丘腦皮層的改變、皮質(zhì)束組織畸形，皮質(zhì)束抑制及大腦的興奮調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能障礙的基礎(chǔ)提供新的研究手段，有望成為孤獨(dú)癥病理學(xué)基礎(chǔ)。Laviola［36］等建立了RELN基因缺陷的Reeler雜合小鼠的初步模型，研究小鼠神經(jīng)行為障礙的早期指標(biāo)能否被識(shí)別，判定模型的可信程度。研究者將Reeler小鼠暴露于毒死蜱中觀察其忍耐程度和神經(jīng)行為學(xué)表現(xiàn)，分析早期母體隔離的后果，發(fā)現(xiàn)早期的焦慮可轉(zhuǎn)變?yōu)楹笃诘男袨楦淖?，但取決于小鼠的性別和遺傳背景。實(shí)驗(yàn)還觀察了應(yīng)用麻醉劑后的雜合子小鼠的減輕焦慮、興奮性增加、痛閾改變等反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了一系列前所未有的大腦多巴胺能、血清激活素和阿片類藥物系統(tǒng)的變化。該模型的這些復(fù)雜的行為和精神藥理學(xué)表現(xiàn)可對(duì)明確基因改變與環(huán)境因素的關(guān)系、模擬精神疾病發(fā)病機(jī)理奠定基礎(chǔ)。

2.4 15q11－13染色體異常模型 染色體異常占致孤獨(dú)癥病因的6%－7%，而在這其中有1%－3%是由于母體15q11－13染色體區(qū)域的重復(fù)。這段染色體區(qū)域基因呈特征性表達(dá)，若他們發(fā)生突變，產(chǎn)生的結(jié)果取決于親代的染色體序列，現(xiàn)有研究表明，母體15q11－13區(qū)域缺失可導(dǎo)致AS，父親15q11－13區(qū)域缺失可導(dǎo)致Prader－Willi綜合征［37］。有研究已經(jīng)使用染色體技術(shù)制作出了在第7號(hào)染色體上帶有特定區(qū)域重復(fù)的小鼠模型，從父系繼承該段染色體異常的小鼠表現(xiàn)出自閉癥樣癥狀，如缺乏社交能力、行為靈活性欠佳、異常尖叫及焦慮等。分子水平研究顯示，此段染色體的重復(fù)區(qū)域中的MBI152的改變可以影響五羥色胺2c受體發(fā)生變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的變化。該模型模仿了人類孤獨(dú)癥的許多特征，驗(yàn)證了染色體異常與孤獨(dú)癥的相關(guān)性［38］。

2.5 FOX2基因模型 在對(duì)KE家族的神經(jīng)生物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，該家族一半成員的語音和言語嚴(yán)重受損，并且確定了是由于7q31染色體的FOXP2基因（與DNA有2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的包含多聚谷氨酰胺段的轉(zhuǎn)錄因子）引起?；谙嚓P(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)在孤獨(dú)癥及某些語音損害的疾病中FOXP2是一個(gè)損害語言功能的基因。在這個(gè)研究中破壞小鼠兩個(gè)FOXP2基因位點(diǎn)導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷、過早死亡、缺乏尖叫聲及排斥母鼠等表現(xiàn)，而破壞一個(gè)基因位點(diǎn)導(dǎo)致了輕度的發(fā)育遲緩和嚴(yán)重的尖叫聲減少這種分離現(xiàn)象。此外，他們還發(fā)現(xiàn)此模型小腦中的浦肯野細(xì)胞損害嚴(yán)重。推斷FOXP2基因在小腦發(fā)育及某些存在社會(huì)交流的生物的發(fā)育過程中起到很關(guān)鍵的作用［39］。由于ASD患者成熟的顳葉皮層MET蛋白呈低表達(dá)，為了研究MET基因與ASD神經(jīng)發(fā)育情況的關(guān)系，Zohar［40］等人測(cè)定了MET蛋白的表達(dá)及控制其轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的FOXP2基因，發(fā)現(xiàn)妊娠中期后代的小腦顳葉及枕葉皮質(zhì)中的MET蛋白的表達(dá)顯著減少。在顳葉皮質(zhì)區(qū)中MET蛋白被FOXP2基因替代，提示FOXP2基因可能抑制了MET蛋白的表達(dá)。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中正常人神經(jīng)干細(xì)胞中的MET和FOXP2也呈現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，更加證明了FOXP2控制MET的轉(zhuǎn)錄。實(shí)際上FOXP2結(jié)合于MET的5＇端，而它的超表達(dá)導(dǎo)致了MET轉(zhuǎn)錄減少。這些都為ASD的發(fā)病提供了遺傳學(xué)證據(jù)。

綜上所述，孤獨(dú)癥是一種及其復(fù)雜的發(fā)育障礙，與多種因素密切相關(guān)。目前雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多易感因素，但還未徹底揭開這個(gè)秘密。顯然動(dòng)物模型是研究孤獨(dú)癥發(fā)病原因和治療手段必不可少的工具，擁有廣闊的前景，然而當(dāng)前的孤獨(dú)癥模型還存在模型成功的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一、可重復(fù)性較差、操作復(fù)雜等等許多問題，研究者要考慮表面效度、構(gòu)建效度和預(yù)測(cè)效度等多方面因素，才能構(gòu)建出切實(shí)有效的動(dòng)物模型。

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