楊寶峰

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是一種常見的消化道惡性腫瘤，在西方發(fā)達國家，結(jié)直腸癌發(fā)病率居第3位[1]。在我國，結(jié)腸癌發(fā)病率占第4位且其發(fā)病率和致死率逐年增加[2]。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移率高、早期診斷率低、手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)是造成結(jié)直腸癌致死率高的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，microRNAs(miRNAs)參與促進結(jié)直腸癌細胞增殖抑制結(jié)直腸癌細胞凋亡及促進轉(zhuǎn)移等過程。因此，本文旨在探討miRNAs在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用，探討能否成為結(jié)直腸癌早期診斷標志物及治療靶點，以提高結(jié)直腸癌診治水平。

一、miRNAs的生成及其作用機制

miRNAs是一類由18～25個核苷酸構(gòu)成的內(nèi)源性非編碼微小RNA,在進化中高度保守。首先，編碼miRNA的基因在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成300～1000個堿基長度并具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的pri-miRNA。然后，pri-miRNA在細胞核內(nèi)經(jīng)核糖核酸酶Drosha剪切產(chǎn)生70～90個堿基長度并具有頸環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA。接著，pre-miRNA由轉(zhuǎn)運蛋白-5(Exportin-5)轉(zhuǎn)運至胞漿，經(jīng)過Dicer酶剪切后形成18～25個核苷酸的成熟雙鏈miRNAs。最后，在解螺旋酶的作用下，成熟miRNAs解離，其功能鏈通過與Argonaute蛋白結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的默復(fù)合物[3]。

成熟的miRNAs通過與靶基因mRNA3’-UTR端完全或不完全互補結(jié)合，進而降解靶基因mRNA或抑制其翻譯。自從1993年在線蟲中發(fā)現(xiàn)第一個miRNA以來，越來越多的研究證實miRNAs在生物體中發(fā)揮著重要作用。miRNAs具有調(diào)控細胞增殖、分化、凋亡、代謝等基本生命活動的功能。研究表明miRNAs同樣參與了多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程，例如結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌等[4]。

二、miRNAs在結(jié)直腸癌中的作用機制

Robert A.Weinberg提出癌癥細胞具有十大特征(圖 1)，包括自給自足生長信號(self-sufficiency in growth signals)、抗生長信號的不敏感(insensitivity to antigrowth signals)、抵抗細胞死亡(resisting cell death)、無限復(fù)制的潛能(limitless replicative potential)、持續(xù)的血管生成(sustained angiogenesis)、組織浸潤和轉(zhuǎn)移(tissue invasion and metastasis)、避免免疫摧毀(avoiding immune destruction)、促進腫瘤的炎癥(tumor promotion inflammation)、細胞能量異常(deregulating cellular energetics)基因組不穩(wěn)定和突變(genome instability and mutation)[5]。miRNAs在結(jié)直腸癌細胞獲得這些特征功能的過程中發(fā)揮重要作用[6]。

1.細胞增殖：細胞獲得自給自足的生長信號或者對抗生長信號的不敏感，均可導(dǎo)致癌細胞異常增殖并癌變。Ras/MAPK信號通路的異常激活，可以促進結(jié)直腸上皮細胞增殖，進而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。癌基因KRAS是Ras/MAPK信號通路的核心基因，受多個miRNAs調(diào)節(jié)。例如，KRAS是let-7a的靶點，結(jié)直腸癌患者中l(wèi)et-7a表達降低，且KRAS表達升高；將let-7a轉(zhuǎn)染入體外培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細胞中，可以降低KRAS蛋白表達量，并顯著抑制癌細胞生長[7]。又如，結(jié)直腸癌患者中miRNA-143表達量降低，其靶基因KRAS上調(diào)并促進癌細胞增殖[8]。其他參與細胞增殖過程的通路亦受miRNA調(diào)節(jié)。例如，miRNA-34a發(fā)揮抑癌作用，在結(jié)直腸癌中通過調(diào)節(jié)E2F信號通路抑制癌細胞過度增殖[9]。miRNA-137通過靶向Cdc42阻滯細胞周期，從而抑制癌細胞增殖[10]。此外，miRNA-145、miRNA-30a-5p和miRNA-320a在結(jié)直腸癌中均發(fā)揮抑癌作用，可抑制結(jié)腸癌細胞增殖[11-13]。然而，miRNA-95和miRNA-17在結(jié)直腸癌中發(fā)揮促癌作用，可以促進癌細胞的增殖[14-15]。

2.細胞凋亡：組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)主要依賴于體內(nèi)細胞增殖和細胞死亡之間的相互平衡，在腫瘤細胞中，兩者之間的平衡被打破。因此，抵抗細胞凋亡是腫瘤的另外一個重要特征，在結(jié)直腸癌的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。

經(jīng)典的細胞凋亡途徑分為內(nèi)源性和外源性凋亡通路，Bcl-2蛋白家族在內(nèi)源性凋亡信號通路中發(fā)揮著重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)許多調(diào)控Bcl-2家族的重要miRNAs(如miRNA-365，miRNA-491和miRNA-148)。在結(jié)直腸癌患者中miRNA-365表達量降低，進而上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達量，最終抑制結(jié)直腸癌細胞凋亡[16]。在結(jié)直腸癌患者中，miRNA-491和miRNA-148分別下調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL和Bcl-2表達量而促進細胞凋亡[17-18]。Geng等[19]發(fā)現(xiàn)let-7可通過下調(diào)Fas表達量而抑制死亡受體介導(dǎo)的外源性凋亡通路，進而抑制結(jié)腸癌細胞的凋亡。此外，miRNA-34a、miRNA-26、miRNA-342等在結(jié)直腸癌細胞凋亡過程中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[20-21]。

3.癌細胞轉(zhuǎn)移：癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移是癌癥的關(guān)鍵特征。大量研究表明，miRNAs參與結(jié)直腸癌細胞轉(zhuǎn)移過程。轉(zhuǎn)錄因子ZEB1可通過抑制E-adherin的表達促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。Chen等[22]發(fā)現(xiàn)iRNA-200c靶向調(diào)控ZEB1,并與ZEB1相互抑制,形成負反饋環(huán)調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin-1，NRP1)可通過依賴于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和獨立于VEGF兩種途徑參與腫瘤血管新生，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用，Wernicke等[23]發(fā)現(xiàn)miRNA-320a通過調(diào)節(jié)NRP1表達量在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。此外，miRNA-21與miRNA-499-5p均可作用于抑癌基因PDCD4而促結(jié)直腸癌細胞轉(zhuǎn)移[24-25]。let-7c、miRNA-145等miRNAs在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移過程發(fā)揮核心作用[26-27]。

4.其他作用：除了調(diào)控細胞增殖、細胞凋亡和轉(zhuǎn)移外，miRNAs還參與調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的其他特征(圖1)。例如，癌癥細胞的持續(xù)生長必須依賴新生血管供應(yīng)營養(yǎng)，研究證實miRNA-29b可以通過抑制血管新生而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生，而miRNA-194水平的降低可促進血管新生進而誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[28-29]。此外，癌基因組呈現(xiàn)不穩(wěn)定性、伴隨大量突變、炎癥的發(fā)生以及逃避免疫監(jiān)視等特征，miRNAs亦參與了這些過程的發(fā)生。miRNA-155可以促進癌細胞的基因突變，使癌基因組穩(wěn)定性降低[30]。在結(jié)直腸癌中，miRNA-21和miRNA-181b-1分別作用于PTEN用于第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosometen,PTEN)和腫瘤抑癌基因(cylindromatosis,CYLD)進而激活NF-kB，促進炎癥的發(fā)生[31]。miRNA-328可通過調(diào)節(jié)腫瘤干細胞而參與結(jié)直腸癌的病程[32]。

三、miRNAs與耐藥性

目前，腫瘤細胞耐藥性是臨床腫瘤化療失敗的重要原因之一。因此，研究腫瘤細胞耐藥性機制，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，具有重要的臨床意義。已有研究顯示多個miRNAs參與調(diào)控腫瘤細胞的耐藥性，miRNA-143可以增加結(jié)直腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的化療敏感性，而miRNA-19b水平的升高可以使結(jié)腸癌細胞對5-氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥性[33]。miRNA-192和miRNA-215可以使結(jié)直腸癌細胞對5-氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥性，同時miRNA-215可降低結(jié)直腸癌細胞對氨甲喋呤和雷替曲塞的化療敏感性[34]。其他miRNAs，如miRNA-21、miRNA-506等，也參與調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細胞耐藥性[35-36]。

四、miRNAs作為結(jié)腸癌早期診斷和預(yù)后標物

結(jié)直腸癌起病隱匿，病死率高，治療結(jié)直腸癌的關(guān)鍵在于早期診斷，早期治療。目前，癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)是臨床上惟一一個用于結(jié)直腸癌患者診斷及預(yù)后的分子標志物，但其效果不佳，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)新的結(jié)直腸癌診斷標志物。

研究表明，血漿中的循環(huán)miRNAs可以作為診斷結(jié)直腸癌的早期標志物。Ng等[37]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血漿中miRNA-17-3p和miRNA-92a表達水平顯著升高，而通過手術(shù)切除癌組織后，患者血漿中的miRNA-17-3p和miRNA-92a又可恢復(fù)到正常水平。此外，miRNA-92a還可作為區(qū)分結(jié)直腸癌、胃癌和腸道炎癥疾病的分子。除了外周血，糞便中的miRNAs也可以作為診斷結(jié)直腸癌的標志物。Link等[38]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸直腸癌患者糞便中的miRNA-21和miRNA-106a顯著升高。

通過研究miRNAs的異常表達與結(jié)直腸癌患者預(yù)后之間的關(guān)系，研究人員發(fā)現(xiàn)miRNA-21的高表達與晚期腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，miRNA-21高表達的結(jié)直腸癌患者術(shù)后無病生存時間縮短，預(yù)后差。因此，miRNA-21的表達量與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移及臨床預(yù)后等相關(guān)[39]。除了miRNA-21外，miRNA-372、miRNA-143、miRNA-125b等均可作為評價結(jié)直腸癌患者預(yù)后的標志物[40-42]。越來越多的miRNAs被發(fā)現(xiàn)可以作為結(jié)直腸癌早期診斷和預(yù)后評價的標志物，但是如何開發(fā)經(jīng)濟有效、簡單快捷的診斷試劑盒還需要科研工作者進一步探索。

五、miRNAs與治療

研究發(fā)現(xiàn)，多種miRNAs在結(jié)直腸癌患者異常表達，參與癌癥發(fā)生與發(fā)展過程。因此，人們設(shè)想恢復(fù)異常表達的miRNAs是否可以治療結(jié)直腸癌。miRNA-92在結(jié)直腸癌中表達量升高，Tsuchida等[43]運用膽固醇連接的反義核苷酸anti-miRNA-92將miRNA-92沉默，發(fā)現(xiàn)可以引起結(jié)腸癌細胞凋亡，提示miRNA-92可作為治療結(jié)腸癌的潛在靶點。Ibrehim等[44]用聚乙烯亞胺介導(dǎo)未經(jīng)修飾的miRNA-145擬似物，將其注入到患有結(jié)腸癌的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)miRNA-145可以抑制其靶基因c-Myc和ERK5的蛋白表達量，抑制腫瘤細胞增殖同時可引起細胞凋亡，最終抑制腫瘤生長。用同樣的研究方法發(fā)現(xiàn)miRNA-33a亦可以發(fā)揮抗腫瘤作用，可作為治療結(jié)直腸癌的潛在治療手段。

人們試圖將miRNAs開發(fā)成治療結(jié)直腸癌的核酸藥物，或者以異常表達的miRNAs為靶點，開發(fā)可以特異性調(diào)節(jié)這些miRNAs的藥物，為結(jié)直腸癌患者的預(yù)防和治療帶來新的希望。然而，miRNAs用于臨床治療還存在一些問題，一個miRNA可調(diào)節(jié)多個靶基因，如何確保作為治療分子的miRNAs可以準確地運送到效應(yīng)細胞作用于相應(yīng)靶點，以及miRNAs在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性等都是miRNAs用于癌癥治療中遇到的技術(shù)壁壘。

六、展望

結(jié)直腸癌早期診斷不明確，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差，死亡率高。研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs參與結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展、預(yù)后及產(chǎn)生耐藥性的過程，miRNAs可以作為促癌或抑癌分子調(diào)控結(jié)直腸癌，同時也可以作為診斷和預(yù)后的標志物，豐富了我們對結(jié)直腸癌發(fā)病機制的認識，為提高其診斷率和治療率提供了新的思路。

目前，關(guān)于miRNAs在結(jié)直腸癌治療中作用的研究還處于探索階段，大部分的試驗主要集中于細胞試驗或者動物試驗，要將其應(yīng)用于臨床診斷或治療還需要進一步的系統(tǒng)研究。另外，miRNAs在致癌過程中并不是孤立的發(fā)揮作用，miRNA與miRNA，miRNAs與轉(zhuǎn)錄因子之間存在相互調(diào)節(jié)作用，一個miRNA可以調(diào)節(jié)多個信號通路，一個信號通路又可受多個miRNAs調(diào)節(jié)。隨著miRNAs認識的不斷深入，需要繪制miRNAs在結(jié)直腸癌發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮作用的網(wǎng)絡(luò)圖譜，進而更好地揭示miRNAs在結(jié)直腸癌中的調(diào)控機制。

(本文圖1見光盤)

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