吳本儼

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化內(nèi)科, 北京 100853）

我國(guó)老年人群已達(dá)全國(guó)人口比例的13%以上。面對(duì)如此龐大的老年群體，提高老年人群健康水平有十分重要的意義。與受到廣泛關(guān)注的心腦血管疾病比較而言，針對(duì)老年消化系統(tǒng)疾病臨床和基礎(chǔ)研究尚顯不足，研究水平和深度相對(duì)薄弱，認(rèn)識(shí)能力還存有太多的局限。消化系統(tǒng)的主要功能是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，也是物質(zhì)代謝與機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。我國(guó)是胃癌發(fā)病率較高的國(guó)家，萎縮性胃炎、胃黏膜腸化生、異型增生等疾病狀況又是許多門(mén)診就診的老年人關(guān)注度極高的問(wèn)題。在機(jī)體老化過(guò)程中，胃組織結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生具體變化，以及這種變化對(duì)機(jī)體多器官功能的影響如何，有很多問(wèn)題需要研究探討。

1 胃黏膜組織隨齡變化

胃黏膜分為賁門(mén)區(qū)、胃底、體腺區(qū)（分布在胃底、胃體）和幽門(mén)腺區(qū)（覆蓋胃竇和幽門(mén)），各區(qū)胃黏膜交界處均有一移行帶。幽門(mén)腺區(qū)與胃底、體腺區(qū)交界處并非與解剖學(xué)上的胃竇、胃體劃分一致。胃體、竇移行帶隨年齡增長(zhǎng)可向胃體上移，尤在小彎處明顯。有研究表明，嚴(yán)格控制環(huán)境下飼養(yǎng)的24月齡鼠較4月齡鼠胃黏膜腺體高度減低大約30%，腺體密度下降，腺腔大小不同，上皮細(xì)胞變小，有的腺腔呈囊性擴(kuò)張，細(xì)胞扁平。但胃黏膜厚度與 4月齡鼠比較無(wú)減低。宮媛[1]對(duì)22月齡與3月齡大鼠胃黏膜組織學(xué)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，22月齡大鼠胃竇黏膜固有層腺體數(shù)量減少、腺體間隙增大，固有層腺體層數(shù)減少為1～2層。而3月齡大鼠胃竇黏膜固有腺體飽滿(mǎn)清晰、層數(shù)較多；但比較不同月齡大鼠胃竇黏膜厚度可見(jiàn)，22月齡大鼠高于2月齡大鼠的胃竇黏膜厚度。目前較為認(rèn)同的觀點(diǎn)是胃竇黏膜固有層膠原組織增生是胃黏膜隨齡變化的基本病理改變。固有層特別是腺體間和黏膜肌層的結(jié)締組織增生并膠原化，增生的膠原組織沿微管系統(tǒng)與胃黏膜上皮細(xì)胞分隔，影響了氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散，是導(dǎo)致腺體發(fā)生萎縮性變化的原因之一。鄭松柏等[2]選擇無(wú)潰瘍病史且幽門(mén)螺桿菌陰性的消化不良癥狀者，經(jīng)內(nèi)鏡取胃體部黏膜組織，研究不同年齡人胃底腺固有膜厚度、腺體實(shí)質(zhì)比及壁細(xì)胞比例。結(jié)果提示，老年組胃底腺實(shí)質(zhì)比略高于中青年組，但中青年組固有膜厚度較老年組增加。壁細(xì)胞數(shù)量在不同年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，由于胃黏膜代謝率比胃壁其他各層為高，因而受血流量減少的影響較大。血流影響以及粘液層厚度等隨齡變化特點(diǎn)尚有許多問(wèn)題需要深入研究探討。

2 老化與胃酸分泌

胃酸是胃液的主要成分，與食物的消化關(guān)系密切。胃酸分泌與胃底腺有關(guān)，胃底腺分布在胃底和胃體部黏膜，胃底腺中的壁細(xì)胞分泌氫離子是通過(guò)壁細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵實(shí)現(xiàn)的。這也正是質(zhì)子泵治療酸相關(guān)性疾病的理論依據(jù)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，胃酸分泌隨年齡增長(zhǎng)而分泌減少。基于這一傳統(tǒng)的理念，過(guò)去很多年以來(lái)，臨床醫(yī)師對(duì)于消化不良患者，常常應(yīng)用含有稀鹽酸的胃酶合劑治療。20世紀(jì) 90年代起，關(guān)于老年人胃酸偏低或缺乏的觀點(diǎn)逐漸受到質(zhì)疑。筆者[3]曾觀察無(wú)消化道癥狀的老年人與平均年齡差距達(dá)50歲的非老年人胃內(nèi)pH值變化，發(fā)現(xiàn)不同年齡組受檢者在中位pH值、基線pH值檢測(cè)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下，年齡增長(zhǎng)不影響胃內(nèi)氫離子活性。對(duì)3月齡大鼠和22月齡大鼠進(jìn)行胃內(nèi)pH檢測(cè)研究，發(fā)現(xiàn)大鼠的胃內(nèi)pH值在不同月齡鼠差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。鄭松柏[5]對(duì)上海地區(qū)156例老年人胃內(nèi)pH值檢測(cè)并與非老年人比較，表明老年人空腹胃內(nèi)pH值與非老年人相似，在我國(guó)不同地域獲得了相同的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)老年人空腹?fàn)顟B(tài)下胃內(nèi)氫離子活性與非老年人相同的觀點(diǎn)。Haruma等[6]研究表明，年齡大于 80歲而沒(méi)有萎縮性胃炎的老齡患者中隨著年齡增長(zhǎng)，90%胃酸分泌正常。

目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是：盡管老年人胃體萎縮性胃炎發(fā)生率增加，導(dǎo)致部分老年人胃酸偏低。但老化不是胃酸分泌減少的獨(dú)立原因，而與胃黏膜萎縮的病理改變有關(guān)?；A(chǔ)胃酸分泌與年齡增長(zhǎng)無(wú)相關(guān)性。胃酸分泌減少與嚴(yán)重的胃體萎縮性胃炎及幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)。由于壁細(xì)胞是胃酸分泌重要細(xì)胞，國(guó)外學(xué)者曾比較不同年齡者的胃黏膜壁細(xì)胞數(shù)量，認(rèn)為隨年齡增加，胃體壁細(xì)胞數(shù)量增加。本期發(fā)表的鄭松柏等從老年人和非老年人“正常胃”壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究。認(rèn)為線粒體和管泡系統(tǒng)的面積分?jǐn)?shù)在老年人和非老年人之間無(wú)明顯差異，也進(jìn)一步從胃酸分泌的細(xì)胞組織學(xué)基礎(chǔ)支持衰老并不影響胃酸分泌功能這一觀點(diǎn)。當(dāng)然作者也從電子顯微鏡中觀察到老年人壁細(xì)胞空泡增多，提出空泡體增多似乎是壁細(xì)胞老化的觀點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究探討。

3 關(guān)于抗血小板聚集藥物與胃黏膜保護(hù)

抗血小板聚集藥物包括阿司匹林與氯吡格雷是預(yù)防老年人心腦血管事件的常用藥物。由于應(yīng)用此類(lèi)藥物在減少心血管事件的同時(shí)卻增加了胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，加用質(zhì)子泵抑制劑成為減少胃腸道并發(fā)癥的重要措施。近年來(lái)，隨著質(zhì)子泵抑制劑降低氯吡格雷抗血小板聚集療效的報(bào)道增多，如何聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷爭(zhēng)議仍未平息[7]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品評(píng)價(jià)局提出,重新評(píng)估長(zhǎng)期服用氯吡格雷與繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑的必要性。 警告在服用氯吡格雷時(shí)慎用某些質(zhì)子泵抑制劑。氯吡格雷要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素 P450酶代謝途徑,此過(guò)程要有CYP2C19同工酶的廣泛參與。質(zhì)子泵抑制劑也是通過(guò)細(xì)胞色素 P450途徑,經(jīng) CYP2C19或CYP3A4同工酶代謝。推測(cè)質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用,競(jìng)爭(zhēng)CYP450酶，從而影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致其抗血小板活性降低。但國(guó)際上聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷與單用氯吡格雷的已完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究以及回顧性的TRITONTIMI38試驗(yàn)都未證實(shí)此觀點(diǎn)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者總結(jié)質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用對(duì)老年人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)影響，回顧性分析了單用氯吡格雷或與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用對(duì)主要不良心血管事件、急性冠脈綜合征再入院、心肌梗死等次要終點(diǎn)發(fā)生率，結(jié)果表明，質(zhì)子泵抑制劑不影響服用氯吡格雷患者的臨床前景。盡管觀察的例數(shù)僅為109例，且聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑治療時(shí)間較短，但對(duì)于80歲以上的老齡患者所觀察到的初步結(jié)果，對(duì)了解老年人應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷仍有其實(shí)際意義。 質(zhì)子泵抑制劑是目前世界上應(yīng)用十分廣泛的藥物之一，更是治療多種酸相關(guān)性疾病有效的藥物。與此同時(shí),有學(xué)者關(guān)注其相關(guān)的不良反應(yīng)，如肺部感染、低鎂血癥、 骨折以及腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等問(wèn)題。迄今為止,這些有限的研究由于研究結(jié)果可能受到多種復(fù)合因素的影響以及研究可能存在的偏見(jiàn),仍有許多質(zhì)疑,尚未獲得廣泛的認(rèn)可。但是，也不可能完全排除上述不良反應(yīng)的可能。如同任何其他的藥物治療一樣,較為明智的方法是質(zhì)子泵抑制劑的使用，要針對(duì)確實(shí)是臨床能夠獲得受益者，如果應(yīng)用較小的劑量就能達(dá)到治療效果，則不宜使用較大劑量的質(zhì)子泵抑制劑。

4 老年人幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）相關(guān)性胃炎

Hp感染與消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病的關(guān)系已得到廣泛共識(shí)。Hp感染→慢性胃炎→胃黏膜萎縮→腸上皮化生→不典型增生→腸型胃癌”疾病自然史模式,也被越來(lái)越多的學(xué)者所接受。Hp感染還促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成，能夠誘發(fā)心血管事件發(fā)生[8]。我國(guó)Hp的現(xiàn)癥感染率為42%～64% ,平均55%。60歲以上老年人群仍是Hp感染率較高的群體。胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而萎縮和腸化生是胃癌的癌前狀態(tài)也是臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為, Hp感染主要作用于癌變起始階段, 也就是啟動(dòng)因子的作用。我們對(duì) 265例次老年Hp相關(guān)性胃炎根除治療前后的胃黏膜病理組織學(xué)分析[9]，研究老年人群根除Hp感染的組織學(xué)變化，結(jié)果表明，Hp根除者慢性炎癥好轉(zhuǎn)率達(dá)87.4%，急性活動(dòng)性炎癥好轉(zhuǎn)率為57.8%，較Hp未根除者炎癥好轉(zhuǎn)率明顯增加。陳世耀[10]對(duì)根除Hp隨訪5年黏膜組織病理檢查提示, Hp感染能促進(jìn)腸上皮化生的形成和發(fā)展,根除Hp感染不僅減輕患者的炎癥程度,同時(shí)能阻止腸上皮化生的發(fā)展。一項(xiàng)在胃癌高發(fā)區(qū)哥倫比亞進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)[11],有 852例 Hp感染的萎縮性胃炎、腸化生患者進(jìn)入研究,隨訪6年,發(fā)現(xiàn) Hp根除后萎縮和腸化生好轉(zhuǎn)比例明顯增加,與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。日本學(xué)者對(duì)63例老年人胃黏膜組織學(xué)的觀察[12]，發(fā)現(xiàn)在 Hp感染陽(yáng)性和陰性者的胃黏膜萎縮評(píng)分均與年齡增長(zhǎng)無(wú)關(guān)。而 85歲以上老年人胃黏膜腸化生嚴(yán)重程度評(píng)分在Hp感染陰性者明顯高于Hp感染陽(yáng)性者。認(rèn)為腸化生可能對(duì)于老年人 Hp感染反而有促進(jìn)清除作用。因?yàn)槟壳霸S多研究結(jié)果都是基于非老年人或 70歲以下人群，對(duì)于高齡老年人出現(xiàn)的這種腸化生改變，是否為老年人群的普遍現(xiàn)象，還有待更多的證據(jù)支持。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高齡老年人不斷增多，深入研究胃的隨齡變化以及 Hp感染對(duì)胃黏膜組織學(xué)尤其是萎縮和腸化生的影響有重要的意義。

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