彭菊聰 孫甜甜 李 倫 田金徽 楊啟梅1， 張玲娟 王麗君

由于醫(yī)療技術(shù)的進步，繼發(fā)于常見病的不良事件(如心肌梗死)發(fā)生率降低，這一點對患者是有益的。但對臨床研究來說，事件低發(fā)生率卻帶來了更大的挑戰(zhàn)，這意味著研究者需設(shè)計更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗去評估新治療措施的安全性和療效，也就意味著花費更多的資金[1]。因此，研究者引入了復(fù)合終點(composite endpoints)，即與臨床相關(guān)的多個終點事件的合并，經(jīng)常用作RCT的主要終點，可以提高結(jié)果指標(biāo)統(tǒng)計效能[2]。復(fù)合終點在臨床試驗中廣泛使用，尤其是在心血管疾病領(lǐng)域。如若將主要終點設(shè)置為心肌梗死、中風(fēng)和死亡等復(fù)合終點，這時終點事件的發(fā)生率會提高，檢驗出統(tǒng)計學(xué)差異所需的樣本量將大為減少，花費的時間和費用也將削減。此外，一項臨床試驗往往有多個結(jié)局指標(biāo)，使用復(fù)合終點是用于處理具有多個結(jié)局指標(biāo)的一種有效的方法。

1 復(fù)合終點的類型

復(fù)合終點基本有兩種類型。第一類為等級量表(rating scale)，即臨床上所用的各種量表及評分系統(tǒng)，是由若干臨床指標(biāo)組成的復(fù)合終點。例如在抑郁研究中使用的漢密頓抑郁量表(HAMD)[3]，主要用于精神病藥物的臨床試驗。這種類型的復(fù)合終點是否適用取決于等級量表的信度和效度，信度和效度都較高的量表才能得出可靠的結(jié)論。第二類為多個事件發(fā)生率或至事件發(fā)生時間(time to the event)，源于生存期分析，將幾種終點事件合并定義一個復(fù)合終點。受試者只要出現(xiàn)了事先確定的構(gòu)成變量列表(如死亡、心肌梗死或中風(fēng)等)中的一個或多個事件，就認(rèn)為復(fù)合終點發(fā)生[4]，這種情況在心血管疾病臨床試驗中最常見，在其他疾病臨床試驗中使用也逐漸增多。復(fù)合終點是否有效，取決于構(gòu)成指標(biāo)是否具有臨床相關(guān)性和臨床意義。

2 構(gòu)建復(fù)合終點條件

必須在臨床試驗開始前事先確定復(fù)合終點，并明確定義復(fù)合終點的各個組成變量[2]。只有滿足以下條件才能使用復(fù)合終點：首先，干預(yù)措施對復(fù)合終點的構(gòu)成指標(biāo)影響一致，即各指標(biāo)的相對危險度(RR)降低程度相似，避免選擇對治療不敏感的指標(biāo)，否則會導(dǎo)致變異性增大，使不同治療組之間優(yōu)效性檢驗的敏感度降低。這主要根據(jù)既往同類型研究的經(jīng)驗判斷，若經(jīng)驗難以判斷，建議選擇不同臨床表現(xiàn)指標(biāo)時，應(yīng)基于相關(guān)病理生理過程的相似程度。第二，選擇的終點指標(biāo)的發(fā)生率應(yīng)相近，若各指標(biāo)發(fā)生率差別較大時，根據(jù)復(fù)合終點得出的結(jié)論可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)[1, 5]。如復(fù)合終點為“死亡或心絞痛”且只有幾例患者死亡，根據(jù)復(fù)合終點得出治療能降低病死率及減少心絞痛發(fā)作次數(shù)的結(jié)論不具有說服力，因為心絞痛發(fā)生率遠(yuǎn)高于病死率，關(guān)于病死率結(jié)果沒有充分的數(shù)據(jù)支持。第三，各構(gòu)成指標(biāo)對患者有足夠的重要性且重要程度相似，避免選擇臨床意義較小的指標(biāo)[1, 6]。當(dāng)各終點指標(biāo)對患者的重要程度相似時，即使終點事件的發(fā)生率有一定差別，得出的臨床結(jié)論依然有參考價值，只要干預(yù)措施對復(fù)合終點的影響是有益的，就認(rèn)為該措施有效。若各指標(biāo)的重要程度不相同時，則需要賦予不同的權(quán)重，權(quán)重的分配依據(jù)主觀等級或客觀標(biāo)準(zhǔn)，等級方案的制定根據(jù)本領(lǐng)域?qū)＜谊P(guān)于不同事件嚴(yán)重程度的評價及事件發(fā)生率大小[6]；以明確治療對各組分的影響程度。

3 復(fù)合終點的優(yōu)勢

首先，通過使用復(fù)合終點提高終點事件發(fā)生率，從而減少所需的樣本量及降低成本，縮短試驗周期[2, 4, 6, 7]，這應(yīng)是研究者選擇復(fù)合終點最主要的原因。只要各構(gòu)成指標(biāo)風(fēng)險降低或危險比相似，那么所需樣本量通常比僅使用任何一個單獨指標(biāo)要小。例如，一項臨床試驗對照組某事件的發(fā)生率是5%，要觀察到危險度(HR)為0.75時(效能80%，α=0.05)，需要2 460例患者，如對照組該事件發(fā)生率為20%，則只需要780例患者。但在某些情況下，如果治療對復(fù)合終點中的一個或多個事件無影響或影響較小，這種優(yōu)勢將會被削弱。

其次，由于各觀察指標(biāo)并不是相互獨立的，選擇多個指標(biāo)作為主要終點指標(biāo)時就會存在著競爭風(fēng)險，雖然已有多種統(tǒng)計學(xué)方法可用于處理競爭風(fēng)險，但至今仍然沒有一種方法令人滿意，此時使用復(fù)合終點可以避免競爭風(fēng)險[6]。例如，一項關(guān)于晚期心力衰竭患者的臨床試驗，選擇住院作為終點指標(biāo)是不恰當(dāng)?shù)?，因為部分患者入院前已?jīng)死亡，入院前死亡的患者與生存時間足夠長的患者出現(xiàn)住院結(jié)局指標(biāo)的概率不同，如由于死亡而刪除的患者在兩組分布不一致時，會導(dǎo)致對治療效果的評估產(chǎn)生偏倚。假如干預(yù)措施減少了住院率卻增加了病死率，僅用住院作為終點指標(biāo)，就會誤以為該措施有效。此時解決的辦法就是使用復(fù)合終點，將死亡和住院這兩個指標(biāo)合并，避免了死亡成為住院的競爭風(fēng)險事件。

第三，當(dāng)幾個結(jié)局指標(biāo)的重要性相似時，選擇終點指標(biāo)有爭議，此時使用復(fù)合終點可以避免選擇主要結(jié)局指標(biāo)的困惑[8, 9]，而且使用復(fù)合終點能全面的評價干預(yù)措施的療效，提高統(tǒng)計學(xué)效能，一個結(jié)局指標(biāo)只能反映干預(yù)措施有效性和安全性的一個方面[10]。例如，溶栓治療心肌梗死，能降低患者病死率但同時顯著地增加出血及中風(fēng)事件，如果僅用病死率作為終點指標(biāo)，就不能觀察到溶栓的不良反應(yīng)。此外如使用多個終點指標(biāo)，就需要對各指標(biāo)進行多重比較，而使用復(fù)合終點則可以避免了對多個指標(biāo)進行多重比較的麻煩[2]。但Neaton等[6]認(rèn)為對同等重要的終點指標(biāo)選擇有困難時不能成為使用復(fù)合終點的理由。

4 復(fù)合終點的局限性

首先，使用復(fù)合終點最常見的缺陷是當(dāng)治療措施對各個終點指標(biāo)的影響不一致時，即每個指標(biāo)的發(fā)生率或RR降低程度存在很大差異，會削弱統(tǒng)計學(xué)效能，可能導(dǎo)致對結(jié)果解釋產(chǎn)生誤導(dǎo)[5, 10]，最極端的情況是干預(yù)措施對構(gòu)成指標(biāo)的療效截然相反[6]。如果某治療措施能增加病死率，但對非致命的終點指標(biāo)有很好的療效，從復(fù)合終點上顯示出整體效果是有利的，在這種情況下，使用復(fù)合終點會掩蓋治療措施對致命終點指標(biāo)的不利影響。例如，一項關(guān)于糖尿病的RCT研究得出羅格列酮8 mg可使糖尿病高風(fēng)險人群糖尿病發(fā)生率和病死率降低60%，但單獨分析各終點事件，卻發(fā)現(xiàn)羅格列酮使糖尿病發(fā)生率降低60%(RR=0.40，95%CI：0.36～0.46)，但對病死率無顯著影響(RR=0.91，95%CI：0.55～1.49)[11]。

其次，當(dāng)各終點事件對患者重要性不一致時，對結(jié)果的解釋可能有困難，而且制定復(fù)合終點也比較復(fù)雜，需要計算各指標(biāo)的權(quán)重。通常最嚴(yán)重的事件往往與最低的發(fā)生率相聯(lián)系，較不嚴(yán)重的事件發(fā)生率相對較高，這樣干預(yù)措施對復(fù)合終點的影響主要由較不嚴(yán)重的事件決定，從而導(dǎo)致對治療效果的錯誤評估、較重要變量的不良影響被整個復(fù)合終點的結(jié)局所掩蓋[2, 8]。

第三，使用復(fù)合終點需要準(zhǔn)確的確定每一個組成事件，而且為了得到干預(yù)措施對各組成事件影響的確切結(jié)論，需要調(diào)整Ⅰ類錯誤率[12]。因此不僅增加了研究者的工作量，也增加了準(zhǔn)確計算事件發(fā)生率的資源投入。

5 報告復(fù)合終點

作者不僅要報告干預(yù)措施對復(fù)合終點的影響，同時也要對所有組成變量分別進行分析報道。例如，如果試驗報道100例患者出現(xiàn)了復(fù)合終點(死亡、非致命心肌梗死或中風(fēng))，那么還應(yīng)當(dāng)報道死亡事件、非致命心肌梗死或中風(fēng)事件的發(fā)生數(shù)[13]。Freemantle等[2]主張將復(fù)合終點所包含的各組成事件作為試驗的次要結(jié)局指標(biāo)，并與復(fù)合終點的分析一起報告，最好列在同一個表格里。一方面為了確定干預(yù)措施對各構(gòu)成指標(biāo)的影響是否一致、判斷是否有某個指標(biāo)在復(fù)合終點中起主導(dǎo)作用，另一方面可以暴露出干預(yù)措施對某個指標(biāo)是否有不利影響[4]。對復(fù)合終點結(jié)果的報道必須清晰詳細(xì)，避免諸如單個指標(biāo)顯示有效的籠統(tǒng)描述[2, 12]。此外，還應(yīng)隨訪患者至研究結(jié)束，以獲得所有可能發(fā)生的事件，收集到全部的數(shù)據(jù)，即使是同一事件的重復(fù)發(fā)生，也能提高試驗結(jié)果的精確度[6]。如患者出現(xiàn)非致命中風(fēng)后，應(yīng)繼續(xù)隨訪觀察是否再次出現(xiàn)中風(fēng)或其他事件。Lubsen等[13]建議根據(jù)構(gòu)成指標(biāo)重要性不同分為不同的等級水平：等級一，全因病死率；等級二，病因別病死率；等級三，非致命的臨床事件；等級四，癥狀、體征和臨床相關(guān)指標(biāo)。分別報道各構(gòu)成指標(biāo)所有可能的組合，如患者死亡但沒有住院、住院后死亡、住院后存活、其他。如僅報道總病死率及住院率，會歪曲試驗結(jié)果的真實性，高估或低估干預(yù)措施療效。

6 復(fù)合終點的應(yīng)用情況

復(fù)合終點已被廣泛應(yīng)用于臨床試驗，尤其是心血管疾病臨床試驗。Freemantle等[2]檢索了1997至2001年發(fā)表于Lancet、AnnalsofInternalMedicine、Circulation、BritishMedicalJournal、JAMA、ClinicalinfectiousDiseases、JournaloftheAmericancollegeofCardiology、NewEnglandJournalofMedicine和Stroke9種高影響力雜志的RCT，共檢出167篇文獻(包括300 267例患者)使用復(fù)合終點，其中心血管疾病領(lǐng)域107篇(64.1%)，腫瘤領(lǐng)域15篇(9%)，其他疾病如糖尿病、白血病、周圍血管疾病等應(yīng)用相對較少。 Lim等[14]對復(fù)合終點在心血管疾病臨床試驗中的應(yīng)用情況進行系統(tǒng)回顧，檢索了2000至2007年發(fā)表于心血管領(lǐng)域的14種雜志，共檢索出1 231篇RCT，其中454篇(37%)采用復(fù)合終點，排除非兩組平行對照試驗150篇后，221/304篇(73%)使用復(fù)合終點作為主要結(jié)局指標(biāo)，83篇(27%)作為次要結(jié)局指標(biāo)。復(fù)合終點平均由3個事件構(gòu)成，死亡事件是最常用的構(gòu)成指標(biāo)，常被定義為“全因死亡”。

復(fù)合終點雖然在臨床試驗被大量采用，但由于使用不規(guī)范，存在諸多問題。研究顯示，由于復(fù)合終點變量構(gòu)成不合理，最常見各組成事件的重要性及發(fā)生率不一致，復(fù)合終點定義前后不一致以及結(jié)果報道不全面等，常誤導(dǎo)讀者并夸大了干預(yù)措施的療效。Cordoba等[15]納入于2008年發(fā)表的采用復(fù)合終點的40篇RCT研究，發(fā)現(xiàn)僅有1項試驗對構(gòu)成變量的選擇進行說明，6項試驗復(fù)合終點各組成指標(biāo)的臨床重要性相近并進行可靠評估，28項(70%)試驗組成指標(biāo)的重要性不合適等，其中20項將病死率與住院率組合，13項試驗在摘要、方法、結(jié)果部分對復(fù)合終點的定義不相同。Ferreira-Gonzalez等[16]對2001至2003年發(fā)表于6種影響力較高雜志的心血管疾病RCT進行評估，發(fā)現(xiàn)114項試驗采用復(fù)合終點，其中79項(69%)試驗由藥廠提供資金贊助或者提供藥物及設(shè)備，大部分試驗僅報道復(fù)合終點。

7 復(fù)合終點應(yīng)用實例(HOPE試驗[17])

在HOPE試驗中，9 297例具有冠狀動脈疾病高危因素的患者隨機分為雷米普利組(4 645例)和安慰劑組(4 652例)，平均隨訪5年，由于心血管疾病死亡、心肌梗死、中風(fēng)臨床重要性相近，故將三者合為復(fù)合終點。雷米普利組和安慰劑組分別有651例、826例出現(xiàn)復(fù)合終點結(jié)局指標(biāo)(死于心血管疾病或出現(xiàn)中風(fēng)或發(fā)生心梗)。雷米普利組出現(xiàn)心血管疾病死亡、心肌梗死、中風(fēng)分別為282例、459例、156例，3個結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生情況之和為897，大于復(fù)合終點指標(biāo)發(fā)生數(shù)(表1)，同樣見于安慰劑組。1例患者發(fā)生心肌梗死后，有可能出現(xiàn)中風(fēng)，然后死于心血管疾病。若采用復(fù)合終點對于同一患者只記錄1次，但若采用單個指標(biāo)則需要記錄了3次。因此在使用復(fù)合終點時，還需要記錄每個構(gòu)成變量發(fā)生情況，本試驗即為患者死于心血管疾病及出現(xiàn)中風(fēng)、心肌梗死的例數(shù)。在結(jié)果分析中評估雷米普利的療效，不僅報道其對復(fù)合終點的影響，同時還應(yīng)該分別報道其對各組成指標(biāo)的影響。

表1 HOPE試驗中主要結(jié)果指標(biāo)和死亡病例(n)

8 結(jié)論

復(fù)合終點就像一把雙刃劍[12]，能提高事件發(fā)生率從而減少了所需的樣本量，可提高統(tǒng)計學(xué)效能及評估干預(yù)措施的凈臨床效益，但前提是要滿足構(gòu)建復(fù)合終點的條件。若各構(gòu)成指標(biāo)對患者重要性不一致及治療對各指標(biāo)的影響不一致時，依然使用復(fù)合終點作為終點指標(biāo)，不僅不能發(fā)揮其優(yōu)勢，反而會增加所需的樣本量，并導(dǎo)致解釋結(jié)果困難，甚至得出錯誤的結(jié)論，誤導(dǎo)臨床醫(yī)師及患者。因此，在確定終點指標(biāo)之前，應(yīng)對各組成指標(biāo)進行仔細(xì)地評價，如不滿足條件，不能勉強使用復(fù)合終點。

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