王金輝 申慧梅 趙長青

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是臨床常見的呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病，治療方法首選特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SIT也需要不斷完善。變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響(AR and its impact on asthma，ARIA)及國內(nèi)文獻(xiàn)[2]都推薦以2～3年為1個治療周期，也有短期內(nèi)完成治療的所謂集群免疫治療等報道，但能否在常規(guī)SIT基礎(chǔ)上(即仍然用現(xiàn)有的脫敏治療方法)縮短治療周期及縮短后的療效維持等，都需要進(jìn)一步探討。SIT對單一屋塵螨過敏者和對包括屋塵螨在內(nèi)的2種或以上變應(yīng)原過敏者的療效如何，目前亦沒有明確結(jié)論。我們將部分接受SIT的病例抽提出來，研究從起始到治療1年后的療效，與常規(guī)藥物治療作比較。

1 資料與方法

1.1 資料 選取就診于本科門診的65例常年性AR患者，符合武夷山會議制定的AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test,SPT)要求屋塵螨陽性(++)。65例患者中合并哮喘11例，均屬于輕度非急性發(fā)作期[3]。治療前肺功能檢查：最大呼氣流速不低于預(yù)計值的70%。將患者分為SIT組和藥物治療組。SIT組又根據(jù)SPT結(jié)果分為SIT-1組和SIT-2組：SIT-1組僅對屋塵螨變應(yīng)原陽性，SIT-2組對包括屋塵螨在內(nèi)的2種或以上變應(yīng)原陽性(≥++)。患者治療前基本情況見表1，組間各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各組患者治療前基本情況

注：a示屋塵螨陽性(++/+++/++++)；b示合并艾蒿陽性10例，豚草陽性2例，貓毛陽性2例，花粉陽性1例；c示中位數(shù)[25分位數(shù)，75分位數(shù)]

1.2 方法 SIT組：變應(yīng)原使用標(biāo)準(zhǔn)屋塵螨變應(yīng)原制劑(ALK公司，丹麥)，選擇上臂遠(yuǎn)端1/3外側(cè)和前臂中1/3背側(cè)進(jìn)行皮下注射?？偗煶谭制鹗贾委熾A段和維持治療階段。起始治療階段每周注射1次，共15次，注射劑量由開始時的20 SQ-U/mL逐次遞增至第15周的10萬SQ-U/mL。維持治療階段于第17周注射10萬SQ-U/mL劑量，此后每隔4～8周注射1次該維持劑量。如果在SIT期間出現(xiàn)AR急性發(fā)病或哮喘發(fā)作，可在醫(yī)師指導(dǎo)下給予藥物對癥治療。

藥物治療組：本組患者在出現(xiàn)癥狀時根據(jù)ARIA推薦的常年性AR治療方案給予抗組胺藥、抗白三烯藥和鼻用或口服糖皮質(zhì)激素對癥治療，哮喘患者如病情需要可使用β2受體激動劑。依據(jù)患者癥狀改善情況調(diào)整藥物劑量。

1.3 療效及不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均定期隨訪，記錄每周鼻炎或哮喘癥狀及治療AR的用藥情況。療效評估參照文獻(xiàn)[4]。癥狀評分采用四點(diǎn)計分法：0分為無癥狀、1分為輕度癥狀、2分為中度癥狀、3分為重度癥狀。鼻炎癥狀包括鼻塞、打噴嚏、流涕和鼻癢。哮喘者癥狀加記喘鳴、氣急、呼吸困難和咳嗽。藥物評分：使用抗組胺藥記1分，抗白三烯藥記1分，鼻用糖皮質(zhì)激素記2分，口服糖皮質(zhì)激素記3分，使用β2受體激動劑記1分。

記錄每次注射時和注射間隔期的不良反應(yīng)及其處理方式。不良反應(yīng)分為局部和全身不良反應(yīng)。前者為注射部位出現(xiàn)紅腫、瘙癢、硬結(jié)、疼痛等，后者根據(jù)ARIA標(biāo)準(zhǔn)分為5級[1]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件的非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療期間，65例患者脫落7例，共58例完成1年的療程：SIT組25例(SIT-1組12例，SIT-2組13例)，開始皮下注射后15周均達(dá)維持劑量，此后持續(xù)治療1年；藥物治療組33例。治療期間所有患者不伴發(fā)嚴(yán)重疾病，哮喘患者無急性發(fā)作史。

治療前及治療1年后，SIT組和藥物治療組癥狀評分和藥物評分結(jié)果見表2。SIT組患者癥狀和藥物評分均明顯減少，與治療前評分相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與藥物治療組相比，SIT組癥狀改善程度、藥物需求明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SIT-1組和SIT-2組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表2 SIT組和藥物治療組治療前后癥狀、藥物評分(中位數(shù)[25分位數(shù)，75分位數(shù)])

注：a示P>0.05；b示P<0.05

表3 SIT-1組和SIT-2組治療前后癥狀、藥物評分(中位數(shù)[25分位數(shù)，75分位數(shù)])

注：a示P>0.05；b示P<0.05

SIT組25例患者治療1年，共接受571針次皮下注射，其中182針次(31.9%)出現(xiàn)局部反應(yīng)，多發(fā)生在注射后24 h內(nèi)，于劑量累加階段的第7～12周開始出現(xiàn)。癥狀均為輕度，此后持續(xù)出現(xiàn)，表現(xiàn)為紅腫(24.2%)、瘙癢(17.3%)、硬結(jié)(6.4%)、疼痛(0.5%)。未做任何處理,上述癥狀均緩解，可繼續(xù)接受治療。全身不良反應(yīng)共出現(xiàn)3針次(0.5%)，在劑量累加階段出現(xiàn)2針次，維持階段出現(xiàn)1針次，均為Ι級全身不良反應(yīng)：輕度AR(1針次)、輕度變應(yīng)性結(jié)膜炎(1針次)、AR合并輕度哮喘(1針次)。以上給予對癥治療后，癥狀均緩解，在調(diào)整劑量后繼續(xù)接受免疫治療。

3 討論

近年的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，AR患者逐年增加。ARIA指出，世界范圍內(nèi)AR的患病率為15%～20%，成為常見的慢性病之一，不僅影響人們的日常生活，而且可進(jìn)一步誘發(fā)哮喘，危害人類健康[1]。

治療AR應(yīng)用最廣泛的是藥物，目的是緩解臨床癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)[5]。SIT是目前公認(rèn)的唯一可能改變AR自然進(jìn)程的治療方法。該方法是通過不同途徑把小劑量、低濃度的變應(yīng)原制劑逐漸增加至最大耐受量與患者反復(fù)接觸，從而使患者對該變應(yīng)原產(chǎn)生耐受性。為獲得長期、穩(wěn)定的療效，常規(guī)療程為3年[6]。因療程較長，常規(guī)免疫治療未被廣泛應(yīng)用，有學(xué)者統(tǒng)計20世紀(jì)美國僅約5%的AR或哮喘患者接受了免疫治療[7]，國內(nèi)亦有報道接受SIT的患者依從性較低[8]。分析原因可能與SIT療程較長、起效較慢、費(fèi)用較高，患者期望過高等導(dǎo)致治療中斷有關(guān)。因此如能縮短免疫治療時間，將對AR的治療有重要意義。本課題研究縮短常規(guī)免疫治療療程至1年的療效，結(jié)果表明，與藥物治療組相比療效顯著。但是國外已有學(xué)者通過對接受皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的患者跟蹤隨訪，結(jié)果顯示短期免疫治療易復(fù)發(fā)，堅持治療時間越短，復(fù)發(fā)的時間越早[9]。本試驗(yàn)中患者1年療程的長期療效還有待進(jìn)一步隨訪。

AR患者可能對1種或多種變應(yīng)原過敏。單一變應(yīng)原制劑治療多重變應(yīng)原敏感患者已有報道。國外學(xué)者采用單一變應(yīng)原舌下免疫治療多元敏感患者，療效與其用于治療單一過敏患者相似[10]。但是針對單一變應(yīng)原皮下免疫用于多重過敏患者的特異性研究較少[11]。本研究中12例患者僅對屋塵螨過敏，13例患者對屋塵螨合并不同程度(SPT：++～++++)的艾蒿、豚草、貓毛等過敏；結(jié)果兩組患者接受單一屋塵螨變應(yīng)原治療1年后療效相似，表明單一變應(yīng)原可能治療多重變應(yīng)原過敏患者，這有可能與交叉抗原反應(yīng)有關(guān)[12]。隨著免疫治療的發(fā)展，多重變應(yīng)原開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，然而研究結(jié)果相矛盾[13]，暫未推廣，或許將成為免疫治療的發(fā)展趨勢。

免疫治療可能會發(fā)生局部或全身不良反應(yīng)。美國免疫治療中可致死的嚴(yán)重不良反應(yīng)約為1/20萬[14]。本研究中SIT組患者不良反應(yīng)主要為局部不良反應(yīng)，一般于劑量累加階段開始出現(xiàn)(藥物劑量增加至4 000 SQ-U/mL時)。隨著劑量的增加，不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，這可能與注射變應(yīng)原濃度增加有關(guān)。全身不良反應(yīng)發(fā)生率與之前國內(nèi)報道的情況基本相符合[15]。

英國有學(xué)者試用脫敏療法治療季節(jié)性AR，奠定了免疫治療的基礎(chǔ)[16]，距今已有100多年的歷史。經(jīng)過不斷研究和治療方法的改進(jìn)，如今免疫治療已經(jīng)得到推廣應(yīng)用。SIT是一種療效較好、不良反應(yīng)發(fā)生率較低的治療方法。隨著治療方法的多樣化、舌下免疫治療應(yīng)用的推廣及多重變應(yīng)原的應(yīng)用趨勢，免疫治療將在治療AR中發(fā)揮更重要作用。但毋庸置疑，SIT無論從變應(yīng)原種類、劑量、療程，還是治療途徑、方法等都需不斷完善，以更好地適用于臨床。

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