陳勁松(綜述)，任藝虹(審校)

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京100853)

血小板在動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中起著重要作用，抗血小板治療已經(jīng)成為動(dòng)脈系統(tǒng)血栓性疾病防治的重要環(huán)節(jié)。然而，在近年的臨床觀察與研究中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與氯吡格雷均存在治療效果的個(gè)體化差異，表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)，甚至表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)。一般認(rèn)為，氯吡格雷反應(yīng)性差異發(fā)生機(jī)制大致可以歸因于兩方面:內(nèi)因主要是遺傳因素，包括藥物代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)，如吸收、轉(zhuǎn)化和作用環(huán)節(jié)及環(huán)節(jié)后效應(yīng)等;外因主要是環(huán)境因素，包括藥物劑量、藥物相互作用、合并疾病的影響，如糖尿病等?，F(xiàn)就氯吡格雷反應(yīng)性差異發(fā)生的可能分子機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 吸收環(huán)節(jié)

氯吡格雷經(jīng)過(guò)小腸黏膜吸收，吸收率僅15%左右，主要與P糖蛋白有關(guān)。ABCB1基因編碼的P糖蛋白是腸道黏膜上外向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)將藥物泵回腸道而降低其吸收，多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究了ABCB1基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性差異的影響，但研究結(jié)果缺乏一致性。Taubert等［1］在研究P糖蛋白對(duì)氯吡格雷吸收的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，含有兩個(gè)ABCB1 3435T等位基因變異體可降低氯吡格雷血藥濃度。其后Simon等［2］在法國(guó)急性ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死注冊(cè)研究中發(fā)現(xiàn)，ABCB1和3435T等位基因變異體與心血管不良事件的升高有關(guān)。然而，抗血小板干預(yù)的藥物遺傳學(xué)研究證實(shí)，ABCB1基因型與氯吡格雷對(duì)血小板聚集的影響并無(wú)顯著相關(guān)性［3］。

2 轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)

氯吡格雷是前體藥物，本身沒(méi)有活性，需要經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)代謝成為有活性藥物，才能發(fā)揮抗血小板作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)參與氯吡格雷代謝的主要細(xì)胞色素酶包括:CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A等，其中 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19參與氯吡格雷第一階段轉(zhuǎn)化，CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP3A參與第二階段轉(zhuǎn)化。下面分別闡述影響氯吡格雷作用的分子機(jī)制。

2.1 CYP2C19基因多態(tài)性 目前對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性的研究較多，CYP2C19酶蛋白在氯吡格雷的代謝活化中起重要作用，編碼該酶蛋白的基因CYP2C19在人體內(nèi)呈多態(tài)性表達(dá)。目前研究較多的突變體是 CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4、CYP2C19*5，其中CYP2C19*2為最主要的突變體。

Hulot等［4］對(duì)28例健康男性研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)服用氯吡格雷 75 mg，每日 1次，7 d后 CYP2C19*1/*1個(gè)體的血小板聚集率較CYP2C19*2攜帶者低;Giusti等［5］研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2等位基因與血小板高聚集性及殘留血小板反應(yīng)有關(guān)，CYP2C19 681G/A多態(tài)性導(dǎo)致血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性降低;Trenk等［6］對(duì)797例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者給予氯吡格雷治療，在600 mg負(fù)荷劑量后，CYP2C19*2攜帶者的血小板聚集率(23.0%)較野生型患者(11.0%)高，在75 mg，每日1次維持劑量至出院前有明顯差異(11.0%vs 7.0%);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血小板聚集率＞14%者，CYP2C19*2攜帶者的血小板聚集率(64.2%)較野生型患者(43.4%)高，在 75 mg，每日1次維持劑量至出院前有明顯差異(41.3%vs 22.5%);出院前血小板聚集率＞14%者，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2攜帶者死亡和心肌梗死的發(fā)生率較野生型高3倍。Shuldiner等［3］通過(guò)給427例健康成人連續(xù)服用氯吡格雷7 d，并進(jìn)行基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)染色體10q24上CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8簇內(nèi)13個(gè)單核苷酸多態(tài)性與氯吡格雷反應(yīng)降低有關(guān)。而且，通過(guò)1年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19*2 突變者更容易(20.9%vs 10.0%)發(fā)生心血管缺血事件甚至死亡。Collet等［7］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究納入259例年輕(＜45歲)心肌梗死患者，給予氯吡格雷治療至少1個(gè)月，氯吡格雷中位治療時(shí)間為1.07 年(0.28～3.0)，CYP2C19*2 突變不良影響持續(xù)時(shí)間從6個(gè)月直至隨訪結(jié)束;經(jīng)多因素分析，CYP2C19*2突變是心血管事件的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;由此認(rèn)為，CYP2C19*2突變是年輕心肌梗死患者服用氯吡格雷預(yù)后的一個(gè)主要的決定因子;在法國(guó)急性ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死注冊(cè)研究的基因?qū)W亞組分析中也發(fā)現(xiàn)［2］，同時(shí)含有兩個(gè)無(wú)功能的CYP2C19等位基因的患者其復(fù)合終點(diǎn)事件(包括各種原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)發(fā)生率明顯增加。Sibbing等［8］在一項(xiàng)隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)含有CYP2C19*2等位基因者在PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生支架血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高;最近一項(xiàng)關(guān)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)及支架相關(guān)事件的研究評(píng)估了CYPSC19基因型在氯吡格雷反應(yīng)中的作用，結(jié)果證實(shí)攜帶至少一個(gè)CYP2C19*2突變體的患者更傾向于發(fā)生支架血栓，并且經(jīng)多元回歸模型分析后發(fā)現(xiàn)，CYP2C19是支架血栓風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［9］。

而近來(lái)Lee等［10］對(duì)450例成功進(jìn)行藥物洗脫支架患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為二聯(lián)抗血小板治療組(阿司匹林+氯吡格雷)、三聯(lián)抗血小板治療組(阿司匹林+氯吡格雷+cilostazol)。通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*3A等位基因在CR組更為多見(jiàn)，多元對(duì)數(shù)回歸分析表明，CYP2C19*3是CR一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。

因此，通過(guò)上述研究可以認(rèn)為CYP2C19無(wú)功能等位基因可以顯著降低氯吡格雷的代謝活性，其等位基因突變體與心血管不良事件的增加明顯相關(guān)。

2.2 CYP3A4基因多態(tài)性 氯吡格雷經(jīng)肝臟P450 3A4和3A5氧化后方有抗血小板活性。編碼CYP3A4 的基因位于染色體7q21.3～22.1，由27 000個(gè)堿基構(gòu)成，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，目前已知的CYP3A4的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)有30多個(gè)。

Angiolillo等［11］研究了CYP3A4的4個(gè)易感位點(diǎn)的基因頻率及基因型頻率，發(fā)現(xiàn)其中3個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)存在連鎖不平衡現(xiàn)象，在所研究人群中這4個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組成了兩種常見(jiàn)的單體型，其出現(xiàn)頻率分別為58.3%和28.1%，其中攜帶IVS10+12A者對(duì)氯吡格雷敏感，但并未發(fā)現(xiàn)其余幾個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與CR相關(guān)。Fontana等［12］對(duì)健康志愿者和PCI患者進(jìn)行CYP3A4基因多態(tài)性分析，表明單一CYP3A4基因多態(tài)性可能與CR無(wú)關(guān)，但同CYP2C19聯(lián)合的基因多態(tài)性可能與CR有關(guān)。韓雅玲等［13］對(duì)300例擬行冠狀動(dòng)脈介入患者進(jìn)行分析，將其分為 CR組和非 CR組，檢測(cè)患者CYP3A4基因894C＞T單核苷酸多態(tài)性的基因型和等位基因分布發(fā)現(xiàn)，CYP3A4 894C＞T位點(diǎn)在本組患者中存在多態(tài)性，分別為T(mén)T、CT和CC型，其基因型頻率在 CR組和非 CR組分別為45.7%、50.0%、4.3%和 63.5%、31.7%、4.8%。結(jié)果表明，CYP3A4基因894C＞T位點(diǎn)的多態(tài)性可能與CR的發(fā)生有相關(guān)性。

2.3 CYP3A5基因多態(tài)性 當(dāng)CYP3A5基因表達(dá)時(shí)，其CYP3A5酶蛋白量占肝臟CYP3A酶蛋白總量的50%。CYP3A5蛋白在成人體內(nèi)表達(dá)呈高度多態(tài)性，有廣泛的個(gè)體及種族間差異。CYP3A5基因的內(nèi)含子3上6986A＞G，多態(tài)性位點(diǎn)與氯吡格雷的臨床療效關(guān)系密切，有AA、AG、GG 3種基因型。CYP3A5 6986A＞G位點(diǎn)的突變促使基因內(nèi)類外顯子序列(假外顯子)插入成熟mRNA，并包括隨后外顯子的缺失和(或)其他基因內(nèi)序列的插入，這些異常的剪接導(dǎo)致若干框內(nèi)提前終止密碼子的出現(xiàn)，變異型CYP3A5 mRNA比野生型降解更迅速、更不穩(wěn)定。Busi等［14］研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3等位基因?yàn)樽儺愋?6986密碼子顯示A＞G突變)，野生型CYP3A5*1等位基因攜帶者的總CYP3A5 mRNA水平比CYP3A5*3純合子顯著增高。而Kim等［15］的研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5*3基因型在氯吡格雷反應(yīng)性差異中作用微弱。Burk等［16］報(bào)道，肝、腸活檢組織中 CYP3A5*1等位基因獲得的CYP3A5轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物水平最高，且CYP3A5的誘導(dǎo)機(jī)制與CYP3A4相似，在誘導(dǎo)劑作用下可能模擬CYP3A5*1的高表達(dá)，由此認(rèn)為CYP3A5的誘導(dǎo)對(duì)于P450在藥物代謝及相互作用中的影響有重要作用。Suh等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)兩個(gè)階段的研究，第一階段對(duì)兩組均為16例的健康志愿者進(jìn)行氯吡格雷試驗(yàn)，以是否攜帶CYP3A5*3等位基因分兩組;第二階段對(duì)348例PCI術(shù)后患者進(jìn)行氯吡格雷試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)CYP3A4功能被抑制后，CYP3A5表達(dá)者(至少擁有1個(gè)CYP3A5*1)在服用氯吡格雷后血小板聚集率明顯下降，而CYP3A5無(wú)或低表達(dá)者(CYP3A5*3/*3)，血小板聚集率無(wú)明顯變化。還對(duì)PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者進(jìn)行跟蹤，發(fā)現(xiàn)CYP3A5表達(dá)者的心血管事件的發(fā)生率明顯低于 CYP3A5無(wú)表達(dá)者，由此推論CYP3A5對(duì)氯吡格雷的活性代謝起著重要作用。根據(jù)目前的研究結(jié)果，CYP3A基因型與氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系不如CYP2C19明顯，需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以研究。

3 作用位點(diǎn)環(huán)節(jié)

二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)是引起血小板聚集最重要的物質(zhì)，其作用是通過(guò)與血小板ADP受體(P2Y1和P2Y12)相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)，P2Y12對(duì)血小板瀑布式活化，最終血栓形成起中心作用。氯吡格雷是選擇性P2Y12受體拮抗劑，因此，P2Y12基因多態(tài)性可能影響到氯吡格雷作用效果，很多學(xué)者就此開(kāi)展了深入的研究。P2Y12基因由47 000個(gè)堿基構(gòu)成，含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，可編碼342個(gè)氨基酸，全部由外顯子2編碼。該基因可表達(dá)于血管平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞，成熟蛋白存在于血小板外膜并在外膜上行使生物學(xué)功能。

Fontana等［18］對(duì)98例健康志愿者進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)H2單倍體攜帶者更易患動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)氯吡格雷反應(yīng)差，提示血小板表面受體數(shù)目的增加可能是H2單倍體攜帶者的血小板對(duì)ADP反應(yīng)增強(qiáng)的原因。該研究的問(wèn)題在于受試對(duì)象為健康人，但有局部病理基礎(chǔ)的血栓形成卻是很復(fù)雜的過(guò)程。von Beckerath等［19］對(duì)416例行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)，攜帶P2Y12基因H2突變的患者和攜帶P2Y12基因H1的患者在ADP介導(dǎo)的血小板聚集方面無(wú)顯著性差異。Angiolillo等［20］對(duì)119例冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)患者進(jìn)行了氯吡格雷服用劑量的研究，發(fā)現(xiàn)帶P2Y12基因多態(tài)性既不會(huì)影響氯吡格雷的起始負(fù)荷劑量和其后維持劑量，也不引起抗血小板治療個(gè)體差異。Bura等［21］對(duì)225例18～35歲男性白人健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)H2單倍體既不影響氯吡格雷抗血小板作用高峰時(shí)間，也不影響氯吡格雷停藥時(shí)血小板恢復(fù)時(shí)間，認(rèn)為H2/H2純合子并不是氯吡格雷用藥個(gè)體差異性的唯一原因，且作用微弱。Cuisset等［22］對(duì)597例非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者進(jìn)行研究，根據(jù)P2Y12基因型分成3組，結(jié)果顯示，各基因型對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)無(wú)明顯差異性。Staritz等［23］對(duì)比了43例未服氯吡格雷者與557例冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)患者的ADP介導(dǎo)的血小板聚集，卻發(fā)現(xiàn)攜帶H2純合子者更易發(fā)生CR。所以，關(guān)于P2Y12基因與氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)系的研究結(jié)果存在很大的不一致性。最近兩項(xiàng)大的隊(duì)列研究法國(guó)急性ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死注冊(cè)研究和PAPI均未發(fā)現(xiàn)P2Y12基因與氯吡格雷反應(yīng)性有顯著相關(guān)性［2，3］。新發(fā)表的一項(xiàng)研究中部分患者即使調(diào)整劑量也不能提高氯吡格雷的療效，而H2等位基因無(wú)此明顯相關(guān)性［24］。

4 小結(jié)

PCI術(shù)后再狹窄是困擾醫(yī)師與患者的問(wèn)題，強(qiáng)化抗血小板治療并不能對(duì)每一位患者都起到良好效果，日本、韓國(guó)的幾項(xiàng)臨床研究提示氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或 CR 的發(fā)生率在14%～40%［7，25，26］。目前的臨床研究提示加拿大首次負(fù)荷劑量甚至給予兩次負(fù)荷劑量可以提高氯吡格雷的抗血小板作用，也有研究認(rèn)為合用Tirofiban可以降低選擇性冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的心肌梗死發(fā)生率［27］。但氯吡格雷反應(yīng)性差異的發(fā)生機(jī)制目前還不甚明了，基因多態(tài)性、藥物相互作用均存在爭(zhēng)議，研究的結(jié)果也不盡一致，甚至有研究發(fā)現(xiàn)前述分子機(jī)制在再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中與對(duì)照組并無(wú)顯著差異［28］。也有研究者認(rèn)為導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)性差異是多個(gè)基因多態(tài)性的聯(lián)合作用［29］。將來(lái)需要設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格、前瞻、細(xì)分的研究方案，同時(shí)應(yīng)該盡量采用血小板聚集基線水平相同的病例。

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