張 清(綜述)，陳永強(qiáng)(審校)

(上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院1麻醉科，2骨傷科，上海200071)

自1966年第一個(gè)α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可樂(lè)定應(yīng)用以來(lái)，它在高血壓治療、麻醉鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中的輔助作用已被廣泛肯定［1］。1999年，一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)在美國(guó)被批準(zhǔn)作為重癥監(jiān)護(hù)治療病室(intensive-care unit，ICU)患者的短期鎮(zhèn)靜藥，引入臨床實(shí)踐中。2008年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)DEX用于非氣管插管患者手術(shù)和其他操作鎮(zhèn)靜。2009年6月，該藥在我國(guó)上市。相比于可樂(lè)定，DEX有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛效應(yīng)。由于其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，許多研究將它應(yīng)用于美國(guó)食品藥物管理局規(guī)定以外的范圍?，F(xiàn)就該藥的實(shí)驗(yàn)研究和在各領(lǐng)域的應(yīng)用予以綜述。

1 右美托嘧啶的生理學(xué)、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)

1.1 生理學(xué)機(jī)制 新一代α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑DEX與可樂(lè)定相比是一種高選擇性、高特異性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，受體選擇性(α2∶α1)DEX為1620∶1，可樂(lè)定為 220∶1，與 α2腎上腺素能受體的親和力為可樂(lè)定的8倍［2］。避免了可樂(lè)定α1腎上腺素能受體激動(dòng)帶來(lái)的不良反應(yīng)，藥代動(dòng)力學(xué)方面的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)，被臨床視為純?chǔ)?腎上腺素能受體激動(dòng)劑。DEX是作用于腦和脊髓的α2腎上腺素能受體，抑制神經(jīng)元放電，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活動(dòng)的效應(yīng)。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué) DEX靜脈輸注后，快速分布相的半衰期約為6 min;終末清除半衰期約為2 h(可樂(lè)定為6～10 h)，效價(jià)比可樂(lè)定高3倍［3］;DEX主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%和53%。因此，在肝功能損傷的患者中應(yīng)適當(dāng)減量。DEX在腎功能嚴(yán)重受損時(shí)清除不受影響，腎功能不全患者無(wú)須調(diào)整劑量［4］。DEX幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少以原形從尿和糞便中排出。DEX的藥代動(dòng)力學(xué)特性不隨性別、年齡而改變。靜脈輸注本品0.2～0.7 mg/(kg·h)直到24 h DEX 呈線性動(dòng)力學(xué)，使得該藥在藥代動(dòng)力學(xué)方面的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)。

1.3 藥效學(xué) DEX是咪唑化合物，是右美托咪啶右旋異構(gòu)體。臨床上，給予1 μg/kg DEX初期，會(huì)出現(xiàn)短暫的血壓升高和反射性心率下降。這些最初的反應(yīng)主要是刺激血管平滑肌產(chǎn)生直接外周血管收縮效應(yīng)的結(jié)果，此種反應(yīng)可通過(guò)緩慢輸注速度(＞10 min)緩解。低血壓和心動(dòng)過(guò)緩是DEX最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，低血壓往往在并存低血容量時(shí)出現(xiàn)，可以通過(guò)補(bǔ)液、減慢或暫停給藥予以糾正。

治療劑量DEX不影響促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，但是長(zhǎng)時(shí)間或高劑量使用DEX，促腎上腺皮質(zhì)激素分泌可減少［5］。依托咪酯(一種咪唑類化合物)也存在類似對(duì)類固醇的抑制現(xiàn)象。依托咪酯與DEX對(duì)類固醇的抑制作用為100∶1。研究表明，DEX的抑制腎上腺皮質(zhì)激素分泌生物學(xué)效應(yīng)可能沒(méi)有實(shí)際的臨床意義。

2 右美托嘧啶在圍術(shù)期中的應(yīng)用

由于DEX具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)的能力，可降低應(yīng)激狀態(tài)下異常增高的血壓、心率，也可穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，是緩解患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)激的有效輔助手段。

2.1 術(shù)前用藥 研究表明［6］，術(shù)前肌內(nèi)注射 DEX 1 μg/kg，鎮(zhèn)靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安定相當(dāng)。麻醉誘導(dǎo)前肌內(nèi)注射2.5 μg/kg的DEX可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗［7］。Abdalla等［8］觀察到膽囊切除術(shù)患者術(shù)前肌內(nèi)注射DEX 2.5 μg/kg，可抑制氣管插管時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致的全身炎性反應(yīng)，減少白細(xì)胞介素6的釋放。中耳手術(shù)需用硝普鈉行控制性降壓患者，麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈滴注DEX 1 μg/kg，硝普鈉用量減少80%，且術(shù)后無(wú)痛時(shí)間延長(zhǎng)(35.2 min延長(zhǎng)至132.5 min)。

2.2 全身麻醉輔助藥 DEX是一種良好的麻醉輔助用藥。作為全身麻醉輔助藥，DEX可大大減少全身麻醉藥用量，減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強(qiáng)直和氣管插管、拔管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)，減少全身麻醉恢復(fù)期的寒戰(zhàn)、譫妄等不良反應(yīng)。有研究認(rèn)為DEX可減少大鼠氟烷和異氟烷用量90%［9］，而可樂(lè)定僅減少氟烷用量48%［10］。DEX用于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)，使芬太尼的用量從68 μg/kg降至40 μg/kg，且明顯降低心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。Dutta等［11］認(rèn)為DEX可減少異丙酚誘導(dǎo)和維持量，使半數(shù)有效濃度降低40%(由6.63 g/L降至 3.89 g/L)。

2.3 在區(qū)域麻醉中的應(yīng)用 研究認(rèn)為［12］，硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制是通過(guò)刺激脊髓后角突觸后膜的α2腎上腺素能受體，引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化的結(jié)果。在蛛網(wǎng)膜下腔給予可樂(lè)定和DEX，二者均可產(chǎn)生同樣程度的劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用。Yoshitomi等［13］在豬后背皮下注射利多卡因與DEX混合液發(fā)現(xiàn)，DEX通過(guò)激動(dòng)腎上腺素α2A受體強(qiáng)化了利多卡因局部麻醉的鎮(zhèn)痛作用。最近一項(xiàng)研究表明［14］，在重比重的布比卡因12 mg中加入 DEX 3 μg或可樂(lè)定30 μg，都能明顯縮短運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間，并產(chǎn)生相似的延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的作用。DEX經(jīng)硬膜外給藥可明顯逆轉(zhuǎn)新生鼠炎癥性痛覺(jué)過(guò)敏，如果在人類得到證實(shí)，DEX可望成為治療神經(jīng)性痛的有效藥物。

2.4 鎮(zhèn)痛作用 臨床研究證實(shí)［15］，單獨(dú)使用 DEX有明顯的鎮(zhèn)痛作用;單次注射 DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg產(chǎn)生的止痛作用與 2.0 μg/kg 的芬太尼相當(dāng)。DEX與利多卡因合用于局部靜脈麻醉可明顯改善麻醉效果;DEX聯(lián)合阿片類藥物使用，可減少目標(biāo)鎮(zhèn)痛水平的阿片類用量和延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，減輕后者引起的呼吸抑制等不良反應(yīng)。作為靜脈用藥，DEX對(duì)冷加壓試驗(yàn)有輕至中度鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對(duì)電痛、熱痛等急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用有限，但可減輕疼痛引起的不愉快的感情成分［16］。Venn等［17］發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)患者應(yīng)用DEX，50%患者減少了對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物需求，80%的患者減少了咪唑安定的需求。DEX能提供有效、安全的術(shù)后鎮(zhèn)痛，且該鎮(zhèn)痛作用可被α2腎上腺素能受體拮抗劑阿替美唑所阻斷［18］，該藥物半衰期為1.5～2 h，能迅速逆轉(zhuǎn)DEX的鎮(zhèn)靜和抗交感神經(jīng)作用，使臨床應(yīng)用可控性更強(qiáng)。

3 ICU的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者綜合治療的基礎(chǔ)。DEX在臨床上最先應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。但是，越來(lái)越多的證據(jù)表明，目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足［19］和不良反應(yīng)［20］。嗎啡和苯二氮艸卓類藥物能夠增加細(xì)菌感染動(dòng)物的病死率［21，22］。鎮(zhèn)靜藥物可能加速淋巴細(xì)胞凋亡，抑制免疫系統(tǒng)。相反，DEX起效快、停藥后恢復(fù)快;該藥的去交感作用，能降低應(yīng)激反應(yīng)，減少炎性因子釋放，明顯提高膿毒血癥大鼠的存活率［23］。Tasdogan 等［24］在腸梗阻合并嚴(yán)重全身感染手術(shù)后行呼吸機(jī)支持治療的患者，靜脈輸注DEX可明顯降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6的水平，從而改善預(yù)后。應(yīng)用DEX維持鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力的特點(diǎn)在重癥患者中具有獨(dú)特優(yōu)越性，患者注射后能迅速入睡，但是即使在注射時(shí)也很容易被喚醒，尤其適用于需要不斷進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估的患者。DEX引起的睡眠狀態(tài)與苯二氮艸卓類不同，它與自然睡眠相似，引發(fā)并維持自然非動(dòng)眼睡眠狀態(tài)，可能減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡。因此，DEX是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。

4 右美托嘧啶在神經(jīng)外科中的應(yīng)用

DEX是唯一容易喚醒合作而無(wú)呼吸抑制的鎮(zhèn)靜劑。這些特性使DEX逐漸成為神經(jīng)外科麻醉和神經(jīng)科危重監(jiān)護(hù)病房中有吸引力的麻醉輔助藥和鎮(zhèn)靜藥。Bekker等［25］首次報(bào)道了DEX用于開(kāi)顱左顳腫瘤切除術(shù)期間語(yǔ)言區(qū)定位、術(shù)中喚醒的輔助用藥?；颊咴诼樽碚T導(dǎo)后插入喉罩保留自主呼吸，準(zhǔn)備喚醒時(shí)停用吸入氣體一氧化二氮-七氟烷，將劑量調(diào)整到0.1 μg/(kg·h)時(shí)，語(yǔ)言定位及腫瘤切除過(guò)程中合作舒適，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。DEX已成功地被應(yīng)用于清醒頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的鎮(zhèn)靜，患者術(shù)中鎮(zhèn)靜水平波動(dòng)很小，患者舒適。術(shù)中、術(shù)后血漿去甲腎上腺素水平為術(shù)前基礎(chǔ)值的1/2、鹽水對(duì)照組的2/5，DEX組術(shù)中抗高血壓藥減少，術(shù)后高血壓發(fā)生率較低。在顱內(nèi)手術(shù)中，研究者發(fā)現(xiàn)DEX能抑制強(qiáng)烈手術(shù)刺激引起交感神經(jīng)興奮，減輕顱內(nèi)壓的升高及腦灌注壓的降低，對(duì)自主調(diào)節(jié)功能受損害和腦順應(yīng)性較差的患者更為明顯。

5 右美托嘧啶的其他應(yīng)用

5.1 抗寒戰(zhàn) 術(shù)后寒戰(zhàn)是麻醉最常見(jiàn)的并發(fā)癥。研究表明［26］，全身麻醉患者術(shù)后寒戰(zhàn)率為 5%～65%，硬膜外麻醉發(fā)生率為33%。術(shù)后寒戰(zhàn)增加患者的氧耗，影響患者的血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者可能會(huì)引起不良的心血管事件的發(fā)生。對(duì)志愿者的研究表明［27］，靶血漿濃度為0.4 μg/L的DEX能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2℃。另一研究也發(fā)現(xiàn)［28］，在術(shù)中靜脈給予DEX 1 μg/kg，可明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15%vs 55%)，抗寒戰(zhàn)作用與靜脈應(yīng)用0.5 mg/kg哌替啶效果相當(dāng)。DEX不改變出汗閾值，但降低血管收縮和寒戰(zhàn)發(fā)生的線性曲線［29］。因此，相對(duì)于可樂(lè)定，DEX能在更寬的溫度范圍內(nèi)抑制體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

5.2 清醒氣管插管及呼吸道手術(shù)操作 DEX提供良好的可合作鎮(zhèn)靜狀態(tài)且不抑制呼吸，是清醒氣管插管和困難呼吸道的理想選擇。Ramsay等［30］將DEX作為術(shù)中唯一的靜脈麻醉劑用于嚴(yán)重聲門(mén)下狹窄激光消融術(shù)、人造上段氣管更換等手術(shù)?；颊咴诓晃跚闆r下血氧飽和度均在90%以上，且血流動(dòng)力學(xué)維持穩(wěn)定，為臨床上困難呼吸道的處理提供了良好的方法。Seybold等［31］報(bào)道了2例行氣管重建術(shù)的患兒術(shù)后在ICU極其煩躁，使用多種鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物均無(wú)效，術(shù)后在進(jìn)行喉鏡和支氣管鏡檢查時(shí)應(yīng)用DEX，提供了理想的操作狀態(tài):患兒呼吸道反應(yīng)小，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)時(shí)間30～40 min，術(shù)中患兒均維持自主呼吸，在吸氧濃度30%的情況下，血氧飽和度維持在98%～100%。

在臨床拔管管理方面，DEX提供了新的解決方案。DEX可使因躁動(dòng)和循環(huán)高動(dòng)力反應(yīng)停機(jī)失敗的機(jī)械通氣患者平穩(wěn)、順利停止機(jī)械通氣，并拔出氣管內(nèi)導(dǎo)管。

5.3 防治心肌缺血的作用 手術(shù)及術(shù)后應(yīng)激引起交感神經(jīng)刺激導(dǎo)致血壓上升及心跳加劇，增加心肌耗氧量和術(shù)后心肌缺血并發(fā)癥。特別是冠心病和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降的患者。歐洲圍術(shù)期心肌缺血多中心研究組首次評(píng)價(jià)了α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的心臟保護(hù)作用。心血管手術(shù)患者術(shù)前1 h至術(shù)后48 h使用DEX，明顯減少心肌缺血性發(fā)生率(與安慰劑相比，8%vs 29%);安慰劑組去甲腎上腺素水平是DEX組的2～3倍;所有缺血性事件都與心率、收縮壓顯著增加(＞40%)和持續(xù)時(shí)間在1～5 min有關(guān)［32］。Dasta等［33］總結(jié)分析美國(guó) 250 所醫(yī)院 10 352例心血管手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DEX的患者降低了總體住院費(fèi)用，病死率下降2%。

5.4 抗心律失常作用 迄今為止，DEX對(duì)某些類型心動(dòng)過(guò)速的預(yù)防作用多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Hayashi等［34］證實(shí)，注入 0.5 μg/(kg·min)DEX 使氟烷麻醉犬致心律失常閾值增加3倍。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［35］，右旋美托咪啶對(duì)控制先天性心臟病圍術(shù)期急性房性和交界性快速性心律失常很有潛力。在心臟外科監(jiān)護(hù)病房中14例出現(xiàn)快速性心律失常的先天性心臟病手術(shù)患者應(yīng)用DEX后，13例(13/14)的心率下降或轉(zhuǎn)為竇性心率，從而改善血流動(dòng)力學(xué)。由于先天性心臟病圍術(shù)期快速性心律失常的處理常常無(wú)效、患者很難耐受且具有很大的不良反應(yīng)(如最常用的抗心律失常藥物之一胺碘酮，在此類病例中應(yīng)用，被報(bào)道有87%的不良反應(yīng)，包括死亡、低血壓、房室阻滯［36］)，所以，DEX在心律失常的應(yīng)用前景值得期待。

6 結(jié)語(yǔ)

DEX除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉劑用量外，圍術(shù)期應(yīng)用DEX能夠降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、減少寒戰(zhàn)，從而降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，并可能發(fā)揮抗心律失常作用?？杀３謫拘涯芰Φ逆?zhèn)靜，有利于術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查及治療。DEX在各領(lǐng)域的用途，使臨床醫(yī)師擁有了一種新的選擇。關(guān)于其未被美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的圍術(shù)期應(yīng)用，尚需更多、更細(xì)致的研究以使其更安全有效地應(yīng)用于臨床。

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