吳 丹(綜述)，黃美蓉(審校)

(上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心，上海200127)

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生于兒童的非特異性全身性血管炎疾病。本病至今病因未明，發(fā)病機制尚不明確，主要臨床特征為發(fā)熱、雙側(cè)球結(jié)膜充血、口腔黏膜炎癥、頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹、手足硬腫、紅細胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白增高、血小板增高等，可累及心血管系統(tǒng)，特別是冠狀動脈，嚴重者可危及生命。目前在一些較發(fā)達國家和地區(qū)，川崎病已超過風濕熱成為兒童后天性心臟病的最常見病因［1］。1998～2002年上海市川崎病調(diào)查研究協(xié)作組對上海地區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示，川崎病引起心血管損害的發(fā)生率為25.4%，以冠狀動脈擴張最為常見(68%)，其次為冠狀動脈瘤(10%)［2］。未經(jīng)治療的川崎病患兒中可有15%～25%形成冠狀動脈瘤，嚴重者可導致缺血性心臟病、心肌梗死及猝死，因此近年來對并發(fā)冠狀動脈損害的川崎病相當重視，在此對川崎病冠狀動脈損害的診斷及治療的最新進展予以綜述。

1 川崎病合并冠狀動脈病變的高危因素

川崎病由于病因尚未明確，一些臨床癥狀及實驗室指標作為川崎病冠狀動脈損害的危險因素應(yīng)引起重視。目前比較公認的是2006年Kobayashi等［3］提出的川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的高危評分指標:①血鈉≤133 mmol/L(2分);②天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥100 U/L(2分);③血中性粒細胞分類≥80%(2分);④靜脈內(nèi)免疫球蛋白開始治療時間在病程的第4天(2分);⑤C反應(yīng)蛋白≥100 mg/L(1分);⑥血小板計數(shù)≤300×109/L(1分);⑦年齡≤1歲(1分)。該指標總評分為11分，若綜合評分在7分以上，則可視為川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的高危人群，需要密切隨訪有無冠狀動脈損害。另有研究顯示，低血鉀是形成巨大冠狀動脈瘤(＞8 mm)的獨立危險因子［4］。由于晚期川崎病不僅會侵害冠狀動脈，還可累及外周循環(huán)系統(tǒng)，一些檢查如炎性因子、血脂和外周動脈舒張功能或管壁硬度的異常［5］，也能起到提示作用。Mitani等［6］對川崎病患兒的炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白、血清淀粉蛋白A和白細胞介素6等的研究提示，炎癥很可能是川崎病晚期冠狀動脈異常的一個方面。近來隨著分子技術(shù)的發(fā)展，人們也開始試著定位基因。有多項研究顯示［7，8］，基質(zhì)金屬蛋白酶3基因的5A多態(tài)性與川崎病合并冠狀動脈損害密切相關(guān)，該基因攜帶者的分布頻率在冠狀動脈瘤患者中明顯高于健康對照人群，提示基質(zhì)金屬蛋白酶3基因的5A基因型可作為川崎病合并冠狀動脈損害易感性的基因標志之一。

2 冠狀動脈損害的診斷標準

川崎病的病理改變主要是異常免疫反應(yīng)性血管炎，發(fā)病初期幾乎所有患者行超聲心動圖檢查都能發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的回聲增強。但在應(yīng)用丙種球蛋白治療后，大部分患兒可無冠狀動脈擴張表現(xiàn)，或冠狀動脈擴張在病程30 d內(nèi)消退，稱為暫時性冠狀動脈擴張;如冠狀動脈擴張持續(xù)30 d以上，則稱為川崎病后遺癥。日本衛(wèi)生部于1984年制訂冠狀動脈異常的診斷標準:5歲以下患兒管腔內(nèi)徑＞3 mm;5歲以上患兒管腔內(nèi)徑＞4 mm;病變部位血管管腔內(nèi)徑≥鄰近血管管腔內(nèi)徑1.5倍或者管腔不規(guī)則明顯異常者。當冠狀動脈呈瘤樣擴張時即判斷為冠狀動脈瘤，美國心臟病協(xié)會制訂的冠狀動脈瘤分類:小冠狀動脈瘤內(nèi)徑≤5 mm;中冠狀動脈瘤內(nèi)徑 ＞5 mm、≤8 mm;巨大冠狀動脈瘤內(nèi)徑＞8 mm或＞4倍冠狀動脈管腔直徑。因兒童的冠狀動脈內(nèi)徑隨體表面積增大而增大，且此標準并未與具體冠狀動脈部位相結(jié)合，因此可能造成部分輕度冠狀動脈擴張的漏診。美國心臟病協(xié)會建議采用Zorzi等［9］建立的方法，即將同一體表面積冠狀動脈測值超過均數(shù)的標準差定為Z值，超過一個標準差Z值為1，任何年齡的Z值≥2.5定為動脈擴張［10］。這種按照體表面積矯正后的冠狀動脈值提供了一種更準確判斷冠狀動脈異常的方法，正在逐漸被采用。

3 冠狀動脈損害的檢查方法

3.1 無創(chuàng)檢查方法

3.1.1 心電圖 心電圖在診斷冠狀動脈損害上并無明顯特異性，對于單純近段的冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤形成，無血栓堵閉并不影響冠狀動脈血流量的，心電圖可無異常;只有當冠狀動脈遠段小血管狹窄、血栓形成或閉塞導致心肌缺血，心電圖才可能表現(xiàn)為異常。主要為ST-T改變、低電壓、Q-T間期延長、P-R間期延長等反映心肌的病變，特別是如有室上速、房顫、完全性房室傳導阻滯等往往提示冠狀動脈有病變。由于冠狀動脈遠段病變者往往都伴有近段病變，因此超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)近段冠狀動脈損害者，如出現(xiàn)心電圖異常，強烈提示并發(fā)遠段病變。忻悅等［11］對72例川崎病患兒行超聲心動圖及心電圖檢查，對比發(fā)現(xiàn)有心電圖異常者冠狀動脈近段病變檢出率很高(84.8%)，且冠狀動脈損害組心電圖異常率顯著高于無冠狀動脈損害組。因此，心電圖異常可間接反映冠狀動脈損害。需要注意的是，川崎病并發(fā)心肌炎也可導致心電圖異常，在具體分析時應(yīng)考慮到這一影響因素。

3.1.2 超聲心動圖 隨著近年來超聲圖像分辨率的提高、檢查技術(shù)經(jīng)驗的累積，超聲心動圖目前仍是作為評估川崎病患兒冠狀動脈損害的基本方法。其在診斷川崎病冠狀動脈損害中，具有無創(chuàng)、安全、簡便、可重復檢查等優(yōu)點，且檢出率較高。Hiraishi等［12］對60例川崎病患兒進行超聲心動圖檢查，每例患兒的冠狀動脈分為左冠狀動脈主干及分叉處，前降支近段至中段，前降支中段至遠段和回旋支近段至中段，右冠狀動脈近段、中段和遠段7個段，以選擇性冠狀動脈造影為金標準，其診斷冠狀動脈瘤的敏感度和特異度分別為95%和99%，診斷冠狀動脈狹窄的敏感度和特異度分別為85%和98%。川崎病的病理改變主要是異常免疫反應(yīng)性血管炎，其病理過程可大致分為4期:①初期，發(fā)病1～2周，主要是微血管、小血管炎及中大動脈內(nèi)外膜和周圍血管炎;②急性期，發(fā)病2～4周，小血管炎減輕，以中動脈為主，特別是冠狀動脈炎易發(fā)生冠狀動脈瘤和血栓形成;③ 肉芽期，病程4～7周，中動脈發(fā)生肉芽腫及血栓，冠狀動脈分支可全部或部分阻塞;④末期，7周以后，中動脈內(nèi)膜增厚、鈣化狹窄、血栓閉塞，遺留缺血性心臟病。因此，在實時動態(tài)的監(jiān)測川崎病患兒冠狀動脈損害的病程演變及轉(zhuǎn)歸方面超聲心動圖亦有著重要意義。冠狀動脈分支處更易形成動脈瘤及粥樣斑塊，冠狀動脈分支處切應(yīng)力的減少可能是形成動脈瘤的機械機制［13］。超聲心動圖在此有其局限性，顯示冠狀動脈分支遠段病變時較為困難，冠狀動脈左右主支及前降支近段有95%在超聲上可以被發(fā)現(xiàn)，右支、左前降支、回旋支及后降支的遠段僅有70%～80%可查見。對于冠狀動脈遠段的冠狀動脈瘤，其敏感性較低，可以建議選用計算機斷層掃描、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及冠狀動脈造影等方法。

近年來隨著超聲技術(shù)不斷提高，對于檢測和評估冠狀動脈損害能力也逐漸增強，如彩色多普勒冠狀動脈血流檢測可改善超聲心動圖對冠狀動脈狹窄的檢測能力;血管內(nèi)超聲則能準確提供血管內(nèi)壁的形態(tài)資料，對指導手術(shù)或介入治療有著重要意義;負荷超聲心動圖更是可以幫助了解心臟對于環(huán)境變化的反應(yīng)，而不只是單純的基礎(chǔ)功能狀態(tài)，對評價遠期心肌工作能力及有無缺血表現(xiàn)有重要的臨床意義。兒童由于年齡較小，配合性差，故多采用藥物負荷試驗，常用的心肌負荷藥物有三磷酸腺苷、多巴酚丁胺等。正性肌力藥物多巴酚丁胺劑量為每5分鐘增加5～10 μg/(kg·min)，最大劑量 30 ～ 40 μg/(kg·min)。對比用藥前后的超聲心動圖，可以直接評價左心室的收縮功能、瓣膜功能，發(fā)現(xiàn)節(jié)段性室壁運動異常，明確冠狀動脈支配區(qū)有無已缺血損害的心肌。

3.1.3 多層螺旋CT(multislice spiral computed tomography，MSCT)冠狀動脈成像 新型MSCT技術(shù)的出現(xiàn)使無創(chuàng)觀察冠狀動脈全貌成為可能，并因其無創(chuàng)性和重復性好，對川崎病后并發(fā)冠狀動脈損害的評估有重要作用。在Kanamaru等［14］研究中，對16例13～25歲的川崎病患者行多層螺旋CT檢查，以冠狀動脈造影作為金標準，其診斷冠狀動脈瘤、冠狀動脈嚴重狹窄及梗阻的敏感度分別為100.0%、87.5%;嚴重的冠狀動脈鈣化及心臟運動的偽影造成7處假陽性結(jié)果，使其診斷冠狀動脈狹窄及梗阻的特異度為92.5%。另外，多名國外學者［15］對川崎病患兒進行MSCT與冠狀動脈造影比較性研究中的結(jié)果也均顯示MSCT在檢測川崎病冠狀動脈狹窄和血栓等病變方面與冠狀動脈造影有很好的一致性。與傳統(tǒng)冠狀動脈造影相比，MSCT具有以下優(yōu)勢:①無創(chuàng)性;②掃描時間短(僅4～6 s)，掃描噪聲低，鎮(zhèn)靜要求低;③放射損傷小;④價格相對較低。但MSCT也有一定的局限性，比如易受心率和呼吸運動的影響而造成偽影，也受對比劑的注射速度和劑量等多方面因素的影響，使其在小兒的臨床應(yīng)用上受到一定限制。但是，不可否認的是多層螺旋CT在將來可作為川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的評估方法，特別是在血管內(nèi)壁損害的診斷上值得關(guān)注。

3.1.4 MRI 隨著MRI硬件和軟件的發(fā)展，近年來MRI已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于兒童心臟病的形態(tài)與功能診斷。對于川崎病患兒，MRI可很好地顯示心外大血管解剖結(jié)構(gòu)，特別是冠狀動脈瘤方面。美國Greil等［16］的研究顯示，6例川崎病合并冠脈動脈瘤患兒分別行MRI及冠狀動脈造影檢查，以后者為金標準，MRI診斷冠脈動脈瘤符合率為100%，冠脈動脈瘤的最大內(nèi)直徑、長度，動脈瘤與冠狀動脈開口距離的測量值二者均無顯著差異，其中1例左前降支近段合并右冠狀動脈遠段閉塞、2例左前降支狹窄用MRI和冠狀動脈造影兩種方法均作出了診斷，且兩種方法均未發(fā)現(xiàn)其他冠狀動脈損害。因此可以說MRI是一種可靠的診斷冠狀動脈瘤及冠狀動脈擴張的方法。Danias等［17］認為MRI相較冠狀動脈造影存在以下優(yōu)勢:①無創(chuàng)傷性，無射線損傷;②周圍組織對比度足夠時無需造影劑;③高分辨率的深部組織成像能力;④患者的體位及掃描平面不受限制;⑤對血栓斑塊有高識別能力。但MRI也存在一些不足之處:檢查價格較貴，時間較長，聲音較響;裝有心臟起搏器者不能做MRI;小兒心率和呼吸頻率快，心臟和呼吸運動的影響較大;對鈣化病灶不敏感，直徑＜2 mm的冠狀動脈受分辨率限制亦無法清晰顯影，對冠狀動脈末梢血管的成像有一定的局限性。

3.2 有創(chuàng)檢查方法 冠狀動脈造影可明確顯示冠狀動脈擴張及狹窄的位置、形狀數(shù)目及病變程度，較超聲檢查更全面、客觀、準確，是目前公認的評價川崎病患兒冠狀動脈損害的“金標準”。但冠狀動脈造影檢查費用較高，需使用造影劑，并且屬于創(chuàng)傷性檢查，有一定的危險性(病死率為0.15%，并發(fā)癥發(fā)生率為1.5%)［18］，因此需掌握其適應(yīng)證。川崎病患兒冠脈造影適應(yīng)證為:①超聲發(fā)現(xiàn)冠脈異常;②急性期發(fā)熱持續(xù)不退2周以上;③急性期發(fā)生心力衰竭;④急性期發(fā)生心臟停搏;⑤人血丙種球蛋白初治無效。禁忌證為:①嚴重心律失常;②發(fā)熱或患感染性疾病;③嚴重肝腎功能不全;④敏感體質(zhì)者應(yīng)慎重。以上適應(yīng)證及禁忌證值得參考，但更具體規(guī)范的指征還有待更多樣本來總結(jié)。

4 冠狀動脈瘤的自然轉(zhuǎn)歸

部分急性期發(fā)生的冠狀動脈瘤在恢復期或其后可逐漸消退。Kato等［19］隨訪146例急性期并發(fā)冠狀動脈瘤者，1～2年后復查發(fā)現(xiàn)74例(50.7%)患者冠狀動脈瘤已完全消退，72例(49.3%)患者仍存在冠狀動脈瘤。繼續(xù)隨訪10～21年，其中28例(19.2%)患者最終發(fā)生冠狀動脈狹窄，11例(7.5%)患者發(fā)生心肌梗死并導致5例死亡。冠狀動脈瘤的消退與其最初形成時的大小有很大程度的關(guān)系，越是小的冠狀動脈瘤越有可能自然消退。Mueller等［20］隨訪川崎病并發(fā)冠狀動脈瘤者0.5～24.8年后，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張直徑≤5 mm者經(jīng)藥物治療后冠狀動脈直徑都恢復至正常指標;動脈瘤直徑＞5 mm者有93%經(jīng)藥物治療不能完全恢復甚至擴大，其中有26.6%的患者發(fā)展為嚴重冠狀動脈狹窄需行手術(shù)治療。值得注意的是，盡管冠狀動脈瘤消退后冠狀動脈管腔直徑可恢復正常，行血管內(nèi)超聲卻發(fā)現(xiàn)消退的冠狀動脈瘤處有顯著對稱或不對稱性肌內(nèi)膜增厚，對藥物的反應(yīng)性也下降，表明有血管內(nèi)皮功能異常［21，22］。因此并發(fā)冠狀動脈瘤的患者需長期隨訪，注意有無心肌缺血表現(xiàn)，特別是直徑＞5 mm的冠狀動脈瘤可作為發(fā)生冠狀動脈狹窄導致心肌缺血的高危因素，需密切隨訪，必要時行手術(shù)治療。

5 冠狀動脈損害的手術(shù)治療

一旦患兒冠狀動脈病變狹窄嚴重，有心肌缺血表現(xiàn)，手術(shù)治療仍是目前主要的治療方法。主要手術(shù)方法為外科行冠狀動脈旁路移植術(shù)，移植物主要取自胸廓內(nèi)動脈或隱靜脈，術(shù)后動脈移植物暢通率明顯高于靜脈移植物。Kitamura等［23］隨訪因川崎病行心臟旁路手術(shù)患兒20年發(fā)現(xiàn)，使用胸廓內(nèi)動脈移植后遠期暢通率接近95%，且血管壁仍十分光滑，并能很好地隨兒童生長發(fā)育;另一方面，靜脈移植后遠期暢通率只有57%，血管壁已出現(xiàn)不規(guī)則變化甚至粥樣斑塊形成。兒童冠狀動脈旁路移植術(shù)的適應(yīng)證尚未十分明確，如冠狀動脈造影出現(xiàn)以下情況應(yīng)考慮手術(shù)治療:①左冠狀動脈主干嚴重梗阻;②1支以上主要冠狀動脈嚴重梗阻;③左前降支近段嚴重梗阻;④側(cè)支血管處于危險狀態(tài)。近年來，日本還有用介入法行冠狀動脈再通術(shù)、球囊血管成形術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈旋磨術(shù)或植入支架等方法，近期效果良好，遠期效果尚不明確［24］。日本衛(wèi)生部發(fā)布的關(guān)于川崎病患兒冠狀動脈損傷介入治療準則中建議，有缺血性表現(xiàn)但負荷試驗顯示為可逆性缺血，或無缺血表現(xiàn)但左前降支狹窄＞75%者應(yīng)考慮行介入治療;嚴重左心室衰竭者應(yīng)優(yōu)先考慮旁路移植術(shù)。對于嚴重不可逆性心功能不全、冠狀動脈多處重度狹窄、搭橋手術(shù)失敗的患兒國外亦有報道可行心臟移植手術(shù)，但有一定風險。

綜上所述，川崎病并發(fā)的冠狀動脈損害并不少見，對成年后缺血性心臟病、心肌梗死的發(fā)病都有一定影響，因此對川崎病患兒進行長期的隨訪很有必要。目前國內(nèi)是以普通心電圖及超聲心動圖為主要檢查手段，如發(fā)現(xiàn)冠狀動脈異常，行冠狀動脈造影仍是診斷的“金標準”。近年一些新型的檢測冠狀動脈損害方法如MSCT冠狀動脈成像、MRI等隨著人們對川崎病認識及診治要求的提高亦有待逐漸開展。當冠狀動脈狹窄引起缺血性心臟病時，手術(shù)仍是主要的治療手段，外科治療或介入治療的效果有待遠期隨訪進一步研究。

［1］Satou GM，Giamelli J，Gewitz MH.Kawasaki disease:diagnosis，management，and long-term implications［J］.Cardiol Rev，2007，15(4):163-169.

［2］黃國英，馬曉靜，黃敏.上海地區(qū)1998～2002年川崎病流行病學特征［J］.中國循證兒科雜志，2006，1(1):8-13.

［3］Kobayashi T，Inoue Y，Takeuchi K，et al.Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patientswith Kawasaki disease［J］.Circulation，2006，113(22):2606-2612.

［4］Koyangi H，Nakamura Y，Yanagawa H.Lower level of serum potassium and higher level of C-reactive protein as an independent risk factor for giant aneurysms in Kawasaki disease［J］.Acta Paediatr，1998，87(l):32-36.

［5］Cheung YF，Wong SJ，Ho MH.Relationship between carotid intima-media thickness and arterialstiffness in children after Kawasaki disease［J］.Arch Dis Child，2007，92(1):43-47.

［6］Mitani Y，Sawada H，Hayakawa H，et al.Elevated levels of high-sensitivity C-reactive protein and serum amyloid-A late after Kawasaki disease:association between inflammation and late coronary sequelae in Kawasaki disease［J］.Circulation，2005，111(1):38-43.

［7］Beyzade S，Zhang S，Wong YK，et al.Infuences of matrix metalloproteinase-3 gene variation on extent of coronary atherosclerosis and risk of myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2130-2137.

［8］Park JA，Shin KS，Kim YW.Polymorphism of matrix metalloproteinase-3 promoter gene as a risk factor for coronary artery lesions in Kawasaki disease［J］.J Korean Med Sci，2005，20(4):607-611.

［9］Zorzi A，Colan SD，Gauvreau K，et al.Coronary artery dimensions may be misclassified as normal in Kawasaki disease［J］.J Pediatr，1998，133(2):254-258.

［10］Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al.Diagnosis，treatment，and long-term management of Kawasaki disease:a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever，Endocarditis，and Kawasaki Disease，Council on Cardiovascular Disease in the Young，American Heart Association［J］.Pediatrics，2004，114(6):1708-1733.

［11］忻悅，呂進泉.心電圖對川崎病冠狀動脈損害的診斷價值［J］.實用心電學雜志，2007，16(6):413-414.

［12］Hiraishi S，Misawa H，Takeda N，et al.Transthoracic ultrasonic visualisation of coronary aneurysm，stenosis，and occlusion in Kawasaki disease［J］.Heart，2000，83(4):400-405.

［13］Ohkubo T，F(xiàn)ukazawa R，Ikegami E，et al.Reduced shear stress and disturbed flow may lead to coronary aneurysm and thrombus formations［J］.Pediatr Int，2007，49(1):1-7.

［14］Kanamaru H，Sato Y，Takayama T，et al.Assessment of coronary artery abnormalities by multislice spiral computed tomography in adolescents and young adults with Kawasaki disease［J］.Am J Cardiol，2005，95(4):522-525.

［15］Sohn S，Kim HS，Lee SW.Multidetector row computed tomography for follow-up of patients with coronary artery aneurysms due to Kawasaki disease［J］.Pediatr Cardiol，2004，25(1):35-39.

［16］Greil GF，Stuber M，Botnar RM，et al.Coronary magnetic resonance angiography in adolescents and young adults with Kawasaki disease［J］.Circulation，2002，105(8):908-911.

［17］Danias PG，Hauser TH，Katsimag1is G，et al.Coronary magnetic resonance angiography［J］.Herz，2003，28(2):90-98.

［18］Laupland KB，Davies H.Epidemiology，etiology，and management of Kawasaki disease:state of the art［J］.Pediatr Cardiol，1999，20(3):177-183.

［19］Kato H，Sugimura T，Akagi T，et al.Long-term consequences of Kawasaki disease.A 10-to 21-year follow-up study of 594 patients［J］.Circulation，1996，94(6):1379-1385.

［20］Mueller F，Knirsch W，Harpes P，et al.Long-term follow-up of acute changes in coronary artery diameter caused by Kawasaki disease:risk factors for development of stenotic lesions［J］.Clin Res Cardiol，2009，98(8):501-507.

［21］Fukazawa R，Ikegam E，Watanabe M，et al.Coronary artery aneurysm induced by Kawasaki disease in children show features typical senescence［J］.Circ J，2007，71(5):709-715.

［22］Dalla R，Bechtold S，Urschel S，et al.Subclinical atherosclerosis，but normal autonomic function after Kawasaki disease［J］.JPediatr 2007，151(3):239-243.

［23］Kitamura S，Tsuda E，Wakisaka Y.Pediatric coronary artery bypass grafting for Kawasaki disease:20-years'outcome［J］.Nippon Rinsho，2008，66(2):380-386.

［24］Ishii M，Ueno T，Ikeda H，et al.Sequential follow-up results of catheter intervention for coronary artery lesions after Kawasaki disease:quantitative coronary artery angiography and intravaseular ultrasound imaging study［J］.Circulation，2002，105(25):3004-3010.