周業(yè)旺(綜述)，鄭金甌(審校)

(1.廣西靈山縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西靈山535400;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧530021)

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的主要并發(fā)癥之一，是SAH患者致殘或死亡的主要原因，其發(fā)生率為31.6%～66.0%［1］。因腦血管痙攣使動(dòng)脈供血區(qū)域的腦血流量減少，引起嚴(yán)重的腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導(dǎo)致腦梗死，所以防治CVS是改善SAH預(yù)后的關(guān)鍵。因此，有效地預(yù)防和治療CVS一直是神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)［2］。尼莫地平可選擇性地?cái)U(kuò)張腦動(dòng)脈，被公認(rèn)為臨床預(yù)防和治療CVS最佳藥物之一?，F(xiàn)將尼莫地平治療SAH后CVS的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制

CVS是指顱內(nèi)動(dòng)脈的持續(xù)收縮狀態(tài)，同時(shí)伴有受累動(dòng)脈遠(yuǎn)端供應(yīng)區(qū)腦灌注的減少［3］。CVS的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，可能與氧合血紅蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞內(nèi)離子泵功能的紊亂和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反應(yīng)以及血管細(xì)胞的增殖反應(yīng)有關(guān)［4］。目前研究表明，SAH后的溶血產(chǎn)物(如氧合血紅蛋白)能增加內(nèi)皮素的產(chǎn)生和釋放，內(nèi)皮素可能是一種潛在的循環(huán)激素或旁激素，能夠誘發(fā)嚴(yán)重而持久的CVS［5］。而SAH后痙攣的腦血管一氧化氮水平明顯下降，提示一氧化氮在腦血管痙攣中起作用。一氧化氮是非常有效的血管舒張因子，一氧化氮的消耗及其舒血管效應(yīng)的缺失在 CVS 中起重要作用［6］。有研究發(fā)現(xiàn)［7］，載脂蛋白E基因型是SAH患者發(fā)生CVS的危險(xiǎn)因素，其中載脂蛋白Eε4攜帶者更容易發(fā)生CVS。雖然CVS的發(fā)病機(jī)制是一種復(fù)雜的多因素過程，但是其最后共同途徑是血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)中Ca2+釋放，使胞質(zhì)的游離Ca2+超載，從而引起平滑肌的收縮，最終導(dǎo)致CVS。而鈣離子拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，進(jìn)而能緩解這種持續(xù)的血管痙攣狀態(tài)［8］?，F(xiàn)在，鈣離子拮抗劑尼莫地平已經(jīng)成為臨床首選的CVS 治療藥物之一［9］。

2 尼莫地平治療腦血管痙攣的臨床應(yīng)用

2.1 作用機(jī)制 尼莫地平系1，4-二氫吡啶類的鈣通道拮抗劑，在SAH中應(yīng)用鈣離子拮抗劑的主要原理是利用其可與中樞神經(jīng)的特異受體相結(jié)合，抑制血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，能有效地預(yù)防和治療因SAH后所引起的CVS所造成的腦組織缺血性損害，從而起到神經(jīng)保護(hù)細(xì)胞效應(yīng)和血管擴(kuò)張效應(yīng)。Tomassoni等［10］研究表明，尼莫地平用來防治CVS是安全有效的藥物治療方法，且具有神經(jīng)保護(hù)作用，能減輕嚴(yán)重CVS引起的神經(jīng)功能損害。另外，尼莫地平還可提高組織對(duì)缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周邊缺血區(qū)腦組織的代謝功能，具有抗血管痙攣、抗局部缺血作用［11］。有研究證明［12］，尼莫地平能明顯降低SAH增高的血漿內(nèi)皮素水平，從而預(yù)防和治療SAH后CVS，保障腦組織的血液供給。尼莫地平可阻斷血管平滑肌細(xì)胞膜上L型電壓門控性Ca2+通道，能有效地抑制Ca2+內(nèi)流，同時(shí)刺激Ca2+ATP酶活性，一方面促進(jìn)胞質(zhì)內(nèi)鈣的排除，另一方面增強(qiáng)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等鈣庫(kù)的攝取和儲(chǔ)存鈣的作用，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，使之保持正常的生理功能。同時(shí)尼莫地平可抑制血小板和白細(xì)胞聚集，降低紅細(xì)胞剛性和血液黏滯性，防止血小板聚集后釋放5羥色胺、花生四烯酸等血管活性物質(zhì)引起的血管收縮。最后，尼莫地平還可以通過抑制SAH誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡而改善SAH的臨床預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用尼莫地平可以顯著降低患者CVS的風(fēng)險(xiǎn)，尼莫地平每增加1 mg/d，患者在任何時(shí)間段CVS風(fēng)險(xiǎn)降低1.70%［13］。目前不同的尼莫地平給藥方案已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外治療CVS的研究熱點(diǎn)之一［14］。

2.2 給藥方式

2.2.1 常規(guī)給藥 分口服和靜脈給藥?？诜o藥:口服劑量為60 mg/次，每4小時(shí)1次，也有臨床試驗(yàn)應(yīng)用劑量為口服540 mg/d或2.1 mg/(kg·d)，應(yīng)用21 d;靜脈給藥:劑量為2 mg/h，連續(xù)用藥至少9 d。陳紹華［15］應(yīng)用尼莫地平50 mL/d(10 mg/d)慢速靜脈滴注(5～7 h滴完)治療SAH后CVS患者，用藥時(shí)間14 d，結(jié)果提示采用尼莫地平治療CVS療效優(yōu)于常規(guī)治療，并可以明顯降低大腦中動(dòng)脈的血流速度。而歐明輝［16］、李玉香［17］等分別采用先持續(xù)靜脈泵給藥后改為口服尼莫地平的治療方法證實(shí)，尼莫地平在防治SAH后CVS中安全有效。由于存在低血壓的不良反應(yīng)，靜脈應(yīng)用先以0.5 mg/h輸注，如患者耐受良好無低血壓可逐漸增量到2 mg/h。靜脈應(yīng)用時(shí)避免尼莫地平針劑原液從外周血管輸入，以免引起血壓急劇下降和嚴(yán)重的靜脈炎性反應(yīng)。

關(guān)于尼莫地平靜脈給藥和口服給藥療效的比較，劉學(xué)文等［18］報(bào)道經(jīng)靜脈和口服尼莫地平治療均可顯著降低SAH后CVS及再出血的發(fā)生率和病死率，而且兩種給藥方式的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而祁文君等［19］研究顯示，持續(xù)泵入尼莫地平注射液能有效防治SAH后CVS，且較口服尼莫地平片更有效，可能與持續(xù)泵入尼莫地平保持藥物濃度穩(wěn)定有關(guān)。國(guó)外學(xué)者Dorsch［20］也報(bào)道，靜脈應(yīng)用尼莫地平能更有效地降低遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。

2.2.2 局部給藥 1982年 Auer等［21］首先報(bào)道局部腦池內(nèi)應(yīng)用尼莫地平可改善術(shù)中CVS，減少手術(shù)后癥狀性CVS的發(fā)生。因尼莫地平有局部擴(kuò)張腦血管的作用，國(guó)外學(xué)者 H?nggi等［22］也建議，可以術(shù)中應(yīng)用尼莫地平配制溶液進(jìn)行灌洗。國(guó)內(nèi)武深等［23］通過40例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)中應(yīng)用尼莫地平、鹽酸罌粟堿局部灌洗，研究提示尼莫地平及罌粟堿均具有明顯緩解血管痙攣的作用，改善腦血流量。陳勁草等［24］通過尼莫地平腦池局部給藥治療動(dòng)脈瘤性SAH的患者，結(jié)果顯示尼莫地平腦池給藥治療CVS的療效優(yōu)于靜脈給藥，且沒有全身低血壓反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)于尼莫地平鞘內(nèi)應(yīng)用的研究，向建國(guó)等［25］采用腦脊液置換聯(lián)合尼莫地平等鞘內(nèi)注射治療SAH患者，結(jié)果顯示此法可有效緩解病情，并有效防治CVS和腦積水。但是，在臨床實(shí)踐中應(yīng)用尼莫地平鞘內(nèi)灌注治療CVS的效果尚存在爭(zhēng)議，大多數(shù)的報(bào)道效果尚不令人滿意。隨著神經(jīng)介入治療技術(shù)的發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開始將尼莫地平通過動(dòng)脈內(nèi)灌注給藥途徑治療CVS。

2.3 尼莫地平的不良反應(yīng) 尼莫地平最常見的不良反應(yīng)為低血壓(占13%)，其他不良反應(yīng)有肝膽管系統(tǒng)損害(占12%)和胃腸道反應(yīng)(占11%)，少見的不良反應(yīng)可出現(xiàn)心律失常及其他心血管反應(yīng)、呼吸困難、過敏性哮喘、肝功能異常等［26］。此外，還有應(yīng)用尼莫地平后出現(xiàn)血小板減少、尿頻、面肌抽動(dòng)等不良反應(yīng)［27］。

3 結(jié)語(yǔ)

魯虎臣等［28］檢索1994～2007年國(guó)內(nèi)發(fā)表的尼莫地平注射液治療SAH后CVS臨床對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，利用Meta分析方法得出結(jié)論，現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示尼莫地平能夠有效防治SAH后CVS，降低病死率且未增加再出血風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，口服、靜脈應(yīng)用尼莫地平對(duì)于治療SAH后CVS有較肯定的效果;尼莫地平局部應(yīng)用治療SAH后CVS也可能具有良好的臨床應(yīng)用前景。因此，明確尼莫地平局部應(yīng)用治療SAH后CVS的效果及其作用機(jī)制，對(duì)于進(jìn)一步指導(dǎo)臨床預(yù)防和治療CVS具有重要意義。

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