胡芳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，215009)

肺纖維化是由多種病因引起的一組間質(zhì)性肺疾病，可由多種疾病及藥物或放射線等引起，是許多疾病在病情發(fā)展過程中的共同病理過程，預(yù)后較差。其患病率和病死率在呼吸系統(tǒng)疾病中日趨增長，目前臨床上缺乏有效的治療方法。

1 發(fā)病機(jī)制

肺纖維化的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，目前被廣泛接受的發(fā)病機(jī)制包括自由基損傷、細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡、肺泡上皮細(xì)胞過度凋亡、炎性遞質(zhì)作用等。中醫(yī)認(rèn)為肺纖維化的主要病機(jī)為熱毒、痰瘀阻滯肺絡(luò)，肺失清肅。病之初以邪實為主，后期則以正虛為關(guān)鍵。治療多采用清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)肺益氣養(yǎng)陰之法。

2 中藥提取物

2.1 葛根素陳珍旭等[1]經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可抑制炎癥和成纖維細(xì)胞增殖，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)mRNA表達(dá)，并可減少肺膠原纖維的形成，起到抑制和延緩實驗大鼠肺纖維化的作用。

2.2 昆布提取物J201張正壽等[2]研究顯示，多糖類藥物J201對實驗性大鼠肺纖維化有一定的保護(hù)作用，抗氧化作用及抑制脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)as)、乙型跨膜糖蛋白(fatty acid synthase ligand，F(xiàn)asL)、金屬蛋白酶9(matrix metallopro teinase-9，MMP-9)、金屬蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metallo proteinase-2，TIMP-2)的表達(dá)是其可能的機(jī)制之一。

2.3 川芎嗪川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，為酰胺類生物堿。研究表明，在抗肺纖維化方面，川芎嗪具有改善微循環(huán)，抗脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)免疫，鈣拮抗，抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因轉(zhuǎn)錄等作用。江茵等[3]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，川芎嗪干預(yù)基底外側(cè)膜(basolateral membrane，BLM)所致肺纖維化大鼠的膠原沉積面積、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達(dá)明顯減低，證明川芎嗪可抑制大鼠肺組織的膠原沉積，其作用機(jī)制可能為通過直接或間接抑制CTGF的表達(dá)而實現(xiàn)其對抗纖維化的作用。

2.4 三七總皂苷(panax notoginseng，PNS)PNS是從五加科人參屬植物三七中提取的主要活性有效成分，中醫(yī)認(rèn)為其具有散瘀止血、通脈活絡(luò)之功效。全燕等[4]利用BLM復(fù)制肺纖維化大鼠模型，24 h后給予PNS腹腔注射干預(yù)，于第7，14，21，28天處死動物，檢測到PNS組肺泡炎和肺纖維化顯著減輕，肺組織中羥脯氨酸含量和CTGF蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)進(jìn)行性增加和持續(xù)表達(dá)。說明PNS可能通過減少CTGF蛋白的合成和分泌，干預(yù)和延緩肺纖維化的發(fā)生。

2.5 姜黃素姜黃素是一種酚性色素，是從姜科植物姜黃根莖中采用特殊工藝分離出來的活性成分。具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗癌等作用。高蔚等[5]的研究表明，姜黃素可誘導(dǎo)特發(fā)性肺纖維化(idopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者肌成纖維細(xì)胞的凋亡，抗肺纖維化，機(jī)制可能為激活凋亡相關(guān)基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)有關(guān)。

3 單味中藥與中藥制劑

3.1 紅花注射液趙青文等[6]應(yīng)用紅花注射液治療肺纖維化后發(fā)現(xiàn)，患者肺泡及肺間質(zhì)的血液循環(huán)得到改善，肺毛細(xì)血管痙攣解除，肺泡壁和間質(zhì)滲出減少，血液黏度及肺動脈高壓降低，肺彌散功能及順應(yīng)性改善，動脈血氧分壓升高，從而減輕呼吸困難，改善臨床癥狀。

3.2 虎杖虎杖具有清熱解毒、活血化瘀、祛痰止咳、祛風(fēng)利濕的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，虎杖有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)咳、平喘等作用。宋康等[7]的實驗研究顯示，虎杖對肺泡炎的發(fā)生、發(fā)展及肺纖維化的形成有較好的預(yù)防和治療作用，能延緩肺纖維化的進(jìn)程;其機(jī)制可能是通過促進(jìn)血清中免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素-2γ(immnoreactive fibronectin-2γ，IFN-2γ)的分泌，抑制白細(xì)胞介素24(interleukin-24，IL-24)的分泌，從而調(diào)節(jié)了酪氨酸羥化酶1/2(tyrosine hydroxylase1/2，Th1/Th2)細(xì)胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。

3.3 紅景天紅景天主要含有紅景天苷、酪醇和多種黃酮類成分，能增加清除體內(nèi)自由基，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善血黏度。已有研究證明，紅景天對防治器官纖維化有一定作用。胡曉波等[8]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天治療組肺組織的病理學(xué)改變較模型組有較大差異，治療組肺炎癥細(xì)胞計數(shù)、膠原纖維含量和模型組差異明顯(均P＜0.05)，提示紅景天有抗肺纖維化的作用。

3.4 黃芪彭清等[9]觀察黃芪干預(yù)肺纖維化形成的作用，發(fā)現(xiàn)黃芪干預(yù)肺纖維化形成的機(jī)制可能是其能在一定程度上調(diào)整基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein asese，MMP-2)和TIMP-1比值，使其趨于平衡，延緩甚至抑制纖維化的進(jìn)程。

3.5 其他文獻(xiàn)報道單味中藥刺五加、沙參、雷公藤、銀杏葉、當(dāng)歸、丹參等也具有抗肺纖維化作用。

4 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方制劑治療肺纖維化在臨床和實驗研究中也取得了可喜的成果。比較有代表性的包括扶正化瘀方(由絞股藍(lán)、丹參、冬蟲夏草等組成)，化瘀理肺方，化纖膠囊(由太子參、黃芪、沙參、麥冬、丹參、當(dāng)歸、蛤蚧等10味中藥組成)等。相關(guān)的實驗和臨床研究顯示，這些中藥復(fù)方方劑有抗肺纖維化作用，并在細(xì)胞生物學(xué)和分子水平對其抗纖維化機(jī)制進(jìn)行了較為深入的研究。

4.1 實驗研究

4.1.1 扶正化瘀方抗大鼠肺纖維化的主要有效藥物為絞股藍(lán)、丹參、冬蟲夏草，其中絞股藍(lán)抑制肺組織膠原生成作用明顯，冬蟲夏草、丹參抗肺組織過氧化損傷作用明顯[10]。

4.1.2 化纖膠囊主要成分為太子參、黃芪、沙參、麥冬、丹參、當(dāng)歸、蛤蚧等10味中藥，該藥對TIMP-1、MMP-2 mRNA在肺內(nèi)的異常高表達(dá)有抑制作用?；w膠囊可通過整體調(diào)節(jié)作用，同時降低MMPs與TIMPs的表達(dá)，使兩者在動態(tài)變化中保持相對平衡狀態(tài)，有利于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matric，ECM)代謝失衡的恢復(fù)[11]。

4.1.3 化瘀理肺方王英田等[12]實驗研究顯示，該方可明顯減輕大鼠肺泡炎和肺纖維化的程度，可能通過Smad信號通路從而影響MMP-2/9的活性發(fā)揮作用。實驗利用博萊霉素復(fù)制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型，用中藥方劑化瘀理肺方進(jìn)行治療，用藥4周后，病理顯示中藥組與模型組、糖皮質(zhì)激素組比較肺泡炎和肺纖維化程度都明顯減輕，提示化瘀理肺方減輕了肺纖維化的程度。

4.1.4 益氣化纖湯蔡望喜等[13]通過觀察益氣化纖湯對肺纖維化模型大鼠肺泡巨噬細(xì)胞和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞中TGF-β1 mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)益氣化纖湯可顯著降低且肺泡巨噬細(xì)胞和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞中TGFβ1mRNA表達(dá)陽性細(xì)胞百分率及吸光度值(均P＜0.01)，其作用與氫化可的松相仿。益氣化纖湯治療肺纖維化的作用可能與其能降低TGF-β1的表達(dá)、抑制纖維化的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。

4.1.5 肺復(fù)康合劑劉孟安等[14]通過觀察肺復(fù)康合劑對肺纖維化大鼠血清的影響，發(fā)現(xiàn)肺復(fù)康合劑能夠活血化瘀，改善肺臟血液循環(huán);促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的供給及有害物質(zhì)的清除;保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，降低炎癥反應(yīng);抑制成纖維細(xì)胞的活化和增殖，減少膠原纖維及非膠原糖蛋白的合成和分泌，阻抑肺纖維化的發(fā)展。

4.2 臨床研究

4.2.1 抗纖湯常繼亭等[15]運用抗纖湯治療肺纖維化34例，療效顯著。臨床研究表明，抗纖湯有抗纖維化、抑制肺泡炎癥、改善肺組織微循環(huán)和臨床癥狀等作用，治療IPF之氣虛血瘀證具有較明顯的療效優(yōu)勢，且安全性較好。

4.2.2 五味子湯陳己明等[16]經(jīng)過多年臨床總結(jié)，篩選出五味子湯。反復(fù)臨床驗證表明，該方對中早期彌漫性肺纖維化控制臨床癥狀、減輕肺纖維化程度有效，同對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

4.2.3 肺纖煎該藥是吳銀根等[17]經(jīng)過長期臨床摸索而創(chuàng)制的經(jīng)驗方，用于治療特發(fā)性肺纖維化34例，煎通補(bǔ)并舉，收到了較為滿意的臨床效果，主要表現(xiàn)在可以控制癥狀和助于撤減糖皮質(zhì)激素。

5 中西藥結(jié)合

陳萍等[18]將76例患者隨機(jī)分為對照組和治療組，兩組均給予乙酰半胱氨酸泡騰片(富露施)口服。治療組配合小青龍湯口服，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性肺纖維化的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西藥結(jié)合治療特發(fā)性肺纖維化能較快改善患者臨床癥狀，延緩病程進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。

肺康顆粒聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療彌漫性肺間質(zhì)纖維化，可明顯改善患者呼吸困難、肺功能、運動時動脈血氧飽和度，其作用強(qiáng)度與大劑量潑尼松相近，且比單用糖皮質(zhì)激素有優(yōu)越性，可以明顯減少糖皮質(zhì)激素用量和使用時間，從而減少不良反應(yīng)[19]。

6 展望

綜上所述，近年來對中醫(yī)藥治療實驗性肺纖維化已經(jīng)有了較深入的研究，為臨床選擇有效的治療手段提供了重要的實驗依據(jù)。但是，在中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究中還有許多問題有待解決[20]。首先，文獻(xiàn)報道中臨床研究偏少，更多的還局限于動物實驗;其次，實驗研究中動物模型主要通過氣管注入或霧化吸入的方式造模，技術(shù)雖已成熟，但僅與吸入異物或部分藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的肺纖維化的機(jī)制相似，與臨床肺纖維化的形成原因和病理特點有很大差異，從而使其臨床療效的可靠性受到質(zhì)疑;第三，臨床研究中缺乏公認(rèn)的對照藥物，從而無法很好地進(jìn)行防治效果的橫向比較;第四，實驗結(jié)果的檢測還缺乏統(tǒng)一的、高特異性的指標(biāo)，判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)也不夠規(guī)范;第五，在中藥防治肺纖維化的研究中，尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的分型及論治法則。很多中藥的抗纖維化機(jī)制尚未明確闡明，推測可能與其抗炎、抗氧化、活血化瘀、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用有關(guān)，以后的研究應(yīng)結(jié)合中醫(yī)辨證整體的觀點和西醫(yī)先進(jìn)的分子和基因理論探討其發(fā)病機(jī)制，篩選有效且不良反應(yīng)小的藥物防治肺纖維化。

[1]陳珍旭，吳蓉易，張淑玉，等.葛根素對實驗性大鼠肺纖維化影響[J].臨床肺科雜志，2006，11(4):423－426.

[2]張正壽，蔣捍東，王麗娜.昆布提取物J201對博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的保護(hù)作用研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(3):304－307.

[3]江茵，李文，陳敏.川芎嗪對肺纖維化大鼠CTGF表達(dá)及膠原沉積的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6(12):1215－1216.

[4]全燕，夏前明，李福祥，等.三七總皂苷對大鼠肺纖維化及結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].西南國防醫(yī)藥，2009，19(1):23－25.

[5]高蔚，張德平，陳碧.姜黃素誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞凋亡的相關(guān)分子機(jī)制的初步研究[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2009，8(2):186－189.

[6]趙青文，秦北寧.紅花治療特發(fā)性肺纖維化19例[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2004，7(7):651.

[7]宋康，駱仙芳.虎杖對肺纖維化大鼠Th1/Th2細(xì)胞因子干預(yù)作用的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2006，21(12):781－783.

[8]胡曉波，楊禮騰，穆茂.紅景天對大鼠肺纖維化治療作用初探[J].四川醫(yī)學(xué)，2006，27(7):673－674.

[9]彭清，辛建保.黃芪對肺纖維化大鼠MMP22和TIMP21表達(dá)的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2007，36(1):35－37.

[10]楊珂，譚善忠.扶正化瘀方抗肺纖維化的藥物配伍作用特點[J].中醫(yī)雜志，2009，50(8):732－736.

[11]梁群.化纖膠囊對肺纖維化大鼠模型肺組織TIMP-1及MMP-2 mRNA表達(dá)的影響[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2006，28(2):84－86.

[12]王英田，王琴，劉世青，等.化瘀理肺方對肺纖維化大鼠治療作用的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(9):1908－1911.

[13]蔡望喜，尹杉杉，常建方.中藥益氣化纖湯抗大鼠肺纖維化的實驗研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，26(3):263－265.

[14]劉孟安，姜學(xué)連.肺復(fù)康合劑對肺纖維化大鼠血清變化的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2008，17(12):1730－1731.

[15]常繼亭，楊華.抗纖湯治療肺纖維化19例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，33(5):39－40.

[16]陳己明，陳東成.五味子湯合化瘀藥對彌漫性肺纖維化的療效觀察[J].四川中醫(yī)，2003，21(11):41－42.

[17]吳銀根，唐斌擎.肺纖煎治療肺纖維化的探討[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2005，19(1):3－5.

[18]陳萍，李素云.中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性肺纖維化38例[J].光明中醫(yī)，2009，24(3):505－506.

[19]張娟，閆永建.中醫(yī)藥治療肺纖維化研究進(jìn)展[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，33(1):81－85.

[20]劉臻華.中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究進(jìn)展及思考[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，6(4):59－60.