陳慧梅 綜述 曾彩虹 審校

肥胖的發(fā)病率逐年增加，已成為嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。美國(guó)肥胖發(fā)生率20年間從12%增至20%［1］;中國(guó)肥胖問(wèn)題也正以“令人擔(dān)憂”的速度增長(zhǎng)，現(xiàn)有近15%人口體重超標(biāo)，肥胖者數(shù)目也已超過(guò)9 000萬(wàn)，預(yù)計(jì)未來(lái)十年將超過(guò)2億［2］。更重要的是，肥胖會(huì)直接引發(fā)或加重慢性腎臟病、心血管疾病以及惡性腫瘤。

研究表明，肥胖除直接引發(fā)肥胖相關(guān)性腎病外，還通過(guò)高血糖、高血壓以及動(dòng)脈粥樣硬化等因素，間接加重慢性腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)［3］。流行病學(xué)研究證實(shí)了肥胖的直接致病效應(yīng)。1974年，Weisinger等［4］報(bào)道首例肥胖引發(fā)的腎病綜合征。Hsu等［5］大規(guī)模的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在排除種族、抽煙和心血管疾病等影響因素，超重及肥胖顯著增加終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn);即使排除高血壓和糖尿病的影響，肥胖仍使ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍;并隨著肥胖的嚴(yán)重程度，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。近5年來(lái)，隨著我國(guó)肥胖人數(shù)急速增加，肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病率也從0.6%快速增至1.0%［6］，臨床往往出現(xiàn)蛋白尿，不一定合并糖尿病和高血壓，病理表現(xiàn)為足細(xì)胞和腎小球的肥大，系膜擴(kuò)張，部分伴有局灶節(jié)段性腎小球硬化［7］。肝臟是肥胖容易損傷的另一個(gè)靶器官，非酒精性脂肪肝是西方國(guó)家最多的肝臟疾病，發(fā)病率高達(dá)15%～30%，我國(guó)的發(fā)生率也正逐年上升［8］。

肝臟和腎臟疾病進(jìn)程相互影響，肥胖同是這兩類疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，其共同機(jī)制的研究便尤為重要［9］。最新研究表明，血清胎球蛋白 A、脂聯(lián)素和5'-AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，協(xié)同參與脂肪、腎臟和肝臟間的調(diào)節(jié)。因此，本文就這一通路的研究進(jìn)展作一綜述，探討肥胖相關(guān)性肝、腎疾病的共同發(fā)病機(jī)制，為找尋新的治療靶點(diǎn)提供可能。血清胎球蛋白A與胰島素抵抗

血清胎球蛋白A上是分子質(zhì)量為64kD的糖蛋白，包括兩個(gè)胱抑素樣區(qū)域，廣泛存在于大鼠、小鼠、兔、羊、牛等物種。人在胚胎期達(dá)到峰值，成人期主要由肝臟分泌，聚集于骨骼系統(tǒng)和血液系統(tǒng)［10］。血清胎球蛋白A曾被認(rèn)作異位鈣化抑制劑，近年來(lái)，它誘發(fā)胰島素抵抗和腎臟損傷的作用越來(lái)越受到關(guān)注［11］。

血清胎球蛋白A抑制胰島素受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)，下調(diào)肝臟、骨骼肌的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)胰島素抵抗［10］。血清胎球蛋白A敲除小鼠的血糖清除率和胰島素敏感性顯著增加;高脂飲食下體重增加不明顯［12］。外源性補(bǔ)充血清胎球蛋白A會(huì)直接誘導(dǎo)野生型小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗［13］。臨床研究表明，無(wú)論一般人群、慢性腎臟病或ESRD患者，血清血清胎球蛋白A增加均與肥胖、胰島素抵抗顯著正相關(guān)，增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。非酒精性脂肪肝也與血清胎球蛋白A水平關(guān)系密切。短期飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，可有效降低血清中胎球蛋白A含量，從而改善肥胖狀態(tài)和肝臟病變［15］。然而，血清胎球蛋白A參與胰島素抵抗的具體機(jī)制尚不清楚，作為肝臟分泌的蛋白，其誘導(dǎo)胰島素抵抗究竟是非酒精性脂肪肝發(fā)病的原因，還是該疾病的結(jié)果，亦或是其他因素同時(shí)引發(fā)非酒精性脂肪肝和血清胎球蛋白A增加，都屬未知。

血清胎球蛋白A與脂聯(lián)素具有協(xié)同調(diào)節(jié)胰島素通路的作用。編碼血清胎球蛋白A和脂聯(lián)素的基因同位于3號(hào)染色體q27，是糖尿病和代謝綜合征的易感區(qū)域［16］。血清中這兩種蛋白水平均與代謝綜合征直接相關(guān)，但作用相反［17］。如體質(zhì)量指數(shù)增加以及高三酰甘油等代謝紊亂時(shí)，血清胎球蛋白A含量上升，而脂聯(lián)素水平顯著下降;吡格列酮可降低血清胎球蛋白A水平，而增加脂聯(lián)素水平。963例臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清胎球蛋白A與脂聯(lián)素水平負(fù)相關(guān)(r= －0.27，P ＜0.001)［13］;多個(gè)小樣本分析也證實(shí)了上述結(jié)論。此外，血清胎球蛋白A可直接抑制脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素mRNA轉(zhuǎn)錄，并且特異性地降低小鼠血清脂聯(lián)素水平，對(duì)其他脂肪因子(如leptin和resistin)無(wú)抑制作用?？傊?，肝臟分泌的血清胎球蛋白A抑制脂肪組織生成脂聯(lián)素，血清胎球蛋白A和脂聯(lián)素協(xié)同作用，參與肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生。

脂聯(lián)素是聯(lián)系脂肪、腎臟和肝臟的樞紐

脂聯(lián)素是脂肪組織特異性分泌的膠原樣細(xì)胞因子，相對(duì)分子質(zhì)量為30 kD［18］。研究表明，脂聯(lián)素能夠增加胰島素敏感性，對(duì)抗炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化，調(diào)節(jié)體重和游離脂肪酸(FFA)的氧化［19］。在外周循環(huán)中，脂聯(lián)素往往以3個(gè)球形結(jié)構(gòu)域單體連接成三聚體，4～6個(gè)三聚體以結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步形成高級(jí)結(jié)構(gòu)，多聚體的球形結(jié)構(gòu)有效地改善胰島素抵抗，增加脂肪酸氧化［18］。

有趣的是，盡管脂聯(lián)素是一種脂肪因子，但隨著肥胖患者體內(nèi)脂肪堆積，血清脂聯(lián)素含量反而進(jìn)行性下降，基因表達(dá)和蛋白分泌均受抑制［20，21］。脂聯(lián)素缺乏的小鼠表現(xiàn)為高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗，補(bǔ)充脂聯(lián)素則能顯著地增加胰島素敏感性［22］。

脂聯(lián)素主要通過(guò)與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其中，AdipoR1和AdipoR2是研究最多的兩類受體［23］，兩者結(jié)構(gòu)高度相似，有66.7%的同源性，均包含了七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的結(jié)構(gòu)相反，其N端在細(xì)胞內(nèi)，C端在細(xì)胞外。因此AdipoR可能不通過(guò)G蛋白偶聯(lián)通路，而直接與下游信號(hào)分子作用，但具體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)并不清楚。

人體多種組織細(xì)胞表面分布、表達(dá)脂聯(lián)素受體，不同的脂聯(lián)素與不同的受體結(jié)合，敏感性也不同。AdipoR1在體內(nèi)分布較廣，主要表達(dá)于骨骼肌細(xì)胞;AdipoR2則主要分布于肝細(xì)胞。若同時(shí)高表達(dá)兩種受體，能有效改善db/db小鼠的胰島素敏感性［24］。其中，增加AdipoR1可抑制肝糖原異生的酶系;增加AdipoR2會(huì)刺激葡糖激酶和過(guò)氧化物酶體增殖活化受體-α(peroxisome proliferator-activated receptorα，PPAR-α)，及其下游基輔酶 A氧化酶1(acyl-CoA oxidase 1)和解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein 2)，增加糖吸收。特異性地敲除AdipoR1或AdipoR2證實(shí)，AdipoR1主要參與AMPK活化，而AdipoR2則介導(dǎo)了PPAR-α通路。

脂聯(lián)素與白蛋白尿關(guān)系密切。Looker等［25］比較2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，血脂聯(lián)素水平與尿白蛋白/肌酐比率(ACR)正相關(guān)，而與腎臟功能負(fù)相關(guān)。Tsioufis等［26］對(duì)高血壓的研究證實(shí)，血脂聯(lián)素水平與尿白蛋白的排泄直接負(fù)相關(guān)。因此，脂聯(lián)素是脂肪與腎臟間的調(diào)節(jié)劑，隨著脂肪組織的累積而減少，參與調(diào)節(jié)腎小球的功能。除了脂聯(lián)素與腎臟功能直接負(fù)相關(guān)外，兩者的間接作用也值得關(guān)注。例如，脂聯(lián)素能介導(dǎo)炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良以及動(dòng)脈粥樣硬化等，加重腎臟功能惡化、誘導(dǎo)ESRD的發(fā)生。脂聯(lián)素敲除小鼠出現(xiàn)明顯白蛋白尿，病理上表現(xiàn)為足細(xì)胞的足突融合。足細(xì)胞是腎臟內(nèi)表達(dá)AdipoR1的靶細(xì)胞，補(bǔ)充脂聯(lián)素能有效地緩解白蛋白尿，恢復(fù)正常足突結(jié)構(gòu)［27］。

研究表明，脂聯(lián)素與AdipoR1結(jié)合，通過(guò)活化AMPK介導(dǎo)脂聯(lián)素的作用［28］。AMPK是存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物組織的一種蛋白激酶，其激活有利于增加葡萄糖的攝入，脂肪酸氧化和胰島素的敏感性。脂聯(lián)素能直接激活 AMPK，抑制 NADPH氧化酶(Nox4)，維持足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能。5/6腎切除模型證實(shí)，補(bǔ)充脂聯(lián)素對(duì)治療小鼠白蛋白尿和腎纖維化的作用明顯［29］。因此，脂聯(lián)素通過(guò)與AdipoR1結(jié)合，刺激腎小球固有細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足突細(xì)胞)AMPK的磷酸化，抗氧化、維持細(xì)胞功能。尚不清楚AdipoR2受體通路是否參與了脂聯(lián)素的腎臟保護(hù)作用。

另一方面，胰島素抵抗、肥胖與非酒精性脂肪肝的發(fā)病關(guān)系密切［30］。非酒精性脂肪肝病包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎、肝硬化。盡管脂肪炎癥是一種相對(duì)良性的病理類型，但肝臟脂質(zhì)的超氧化和相應(yīng)線粒體損傷，促使其向脂肪纖維化及結(jié)節(jié)性硬化發(fā)展［31］。

臨床研究顯示，非酒精性脂肪肝病患者血漿中脂聯(lián)素水平顯著低于健康對(duì)照者，并隨著肝臟炎癥和纖維化的加重進(jìn)一步下降［32］。Adachi等［33］發(fā)現(xiàn)，伴隨AMPK活化脂聯(lián)素體外可直接抑制肝星狀細(xì)胞的增生及遷移，并呈現(xiàn)劑量依賴性;相應(yīng)抑制AMPK，則能有效地逆轉(zhuǎn)細(xì)胞增生，下調(diào)抗氧化酶超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)和過(guò)氧化氫酶(catalase)。Nox2途徑可能參與NADPH氧化及非酒精性脂肪肝的發(fā)病，但與疾病發(fā)生的關(guān)系尚不明確［34］。研究提示轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可刺激肝細(xì)胞中Nox4的表達(dá)，推測(cè)Nox4可能參與了肝脂肪變性向脂肪性肝炎及脂肪性肝硬化的發(fā)展過(guò)程，但Nox4與非酒精性脂肪肝病發(fā)生的直接研究相對(duì)較少［35］?？傊?，脂肪因子脂聯(lián)素是通過(guò)AMPK依賴的途徑，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制非酒精性脂肪肝病的發(fā)生發(fā)展。這一過(guò)程與脂聯(lián)素作用于足細(xì)胞的反應(yīng)相一致。

AMPK活性降低與肥胖相關(guān)性疾病

盡管肥胖引發(fā)白蛋白尿和非酒精性脂肪肝病的機(jī)制并不十分清楚，但AMPK通路調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和脂肪酸氧化等作用，被公認(rèn)為肥胖相關(guān)性疾病形成的原因之一。AMPK作為一種蛋白激酶，廣泛存在于骨骼肌、肝臟、胰腺和脂肪組織中，參與細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境變化的適應(yīng)性調(diào)節(jié)等多種代謝過(guò)程。其本質(zhì)是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)節(jié)過(guò)程復(fù)雜:當(dāng)體內(nèi)葡萄糖水平下降、能量缺乏，AMPK被激活，短期關(guān)閉能量消耗途徑的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯，開(kāi)啟部分能量合成的備用途徑，維持細(xì)胞內(nèi)能量平衡;一旦能量供給恢復(fù)，AMPK被抑制，基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)重新開(kāi)啟甚至上調(diào)，細(xì)胞又回到活躍的生長(zhǎng)和分裂階段［36］。由于低等動(dòng)物都存在能量缺乏的威脅，AMPK活化對(duì)于物種的保存和進(jìn)化有著重要意義。然而，在物質(zhì)水平極大豐富的今天，持續(xù)和過(guò)多的能量供給則更值得關(guān)注，它會(huì)導(dǎo)致AMPK一直處于慢性失活狀態(tài)，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的表達(dá)，引發(fā)腎臟等靶器官的損傷［37］。

AMPK通路的研究在腎臟領(lǐng)域才剛剛起步，最新報(bào)道提示AMPK活性的降低會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞肥大，系膜擴(kuò)張和系膜基質(zhì)積聚等肥胖相關(guān)性腎病的特征性改變［27］。正常情況下，足細(xì)胞AMPK處于活化狀態(tài)，而脂聯(lián)素的缺失會(huì)引起AMPK失活，繼而出現(xiàn)足突融合。體外研究進(jìn)一步證實(shí)，抑制AMPK會(huì)顯著地改變足細(xì)胞表型。而AMPK類似物，氨基咪唑羧基酰胺核糖核苷酸(aminoimidazole carboxamide ribonucleotide，AICAR)，可通過(guò)活化 AMPK恢復(fù)脂聯(lián)素缺失引起的足細(xì)胞損傷，改善蛋白尿等腎臟損傷。

AMPK通路在肝臟疾病中的研究相對(duì)透徹，AMPK的活化參與調(diào)節(jié)脂聯(lián)素作用于肝臟，減緩肝臟的脂肪變性，而高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝與AMPK的失活關(guān)系密切［38］。肝臟中AMPK活化往往引發(fā)下游脂肪酸氧化，抑制糖原生成及相關(guān)脂質(zhì)和蛋白合成。對(duì)基因缺陷型慢性肝病的小鼠而言，AMPK活化能有效地對(duì)抗高脂飲食引發(fā)的脂肪堆積和肝臟脂肪變性。

目前，許多研究者正基于血清胎球蛋白A降低、脂聯(lián)素升高和AMPK活化的通路，探尋治療肥胖以及相關(guān)性腎病和肝病的可能措施和藥物［39］。飲食控制、運(yùn)動(dòng)和胰島素增敏劑(如吡格列酮)都能有效地降低血清胎球蛋白A水平，相應(yīng)增加脂聯(lián)素含量、活化AMPK。血管緊張素Ⅱ可降低脂聯(lián)素水平，而血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑則通過(guò)影響血管內(nèi)脂肪組織，增加脂聯(lián)素。白藜蘆醇作為一種去乙?；?sirtuin)激動(dòng)劑，可部分活化AMPK，改善高脂喂養(yǎng)動(dòng)物的心、肝和腎等器官功能。越來(lái)越多的研究直接或利用一些藥物(如去乙?；讣?dòng)劑)間接增加體內(nèi)的脂聯(lián)素水平，探討對(duì)肥胖相關(guān)性腎病和(或)肝病患者的臨床應(yīng)用價(jià)值，希望有效改善器官功能，減輕社會(huì)醫(yī)療資源負(fù)荷。

總之，過(guò)多能量攝入會(huì)導(dǎo)致脂肪堆積和后續(xù)一系列反應(yīng)，最終出現(xiàn)器官功能障礙，包括肥胖相關(guān)性腎病和非酒精性脂肪肝。這類疾病有著共同的致病機(jī)制，其中血清胎球蛋白A和脂聯(lián)素是聯(lián)系脂肪組織、肝臟及腎病的關(guān)鍵蛋白組分，并通過(guò)激活A(yù)MPK而發(fā)揮作用(圖1)。然而，現(xiàn)有的研究遠(yuǎn)未能闡明肥胖相關(guān)性疾病的機(jī)理，包括血清胎球蛋白A、脂聯(lián)素和AMPK途徑其自身的調(diào)節(jié)與leptin、resistin等脂肪因子、游離脂肪酸、葡萄糖及內(nèi)皮細(xì)胞功能間的影響，多種因素網(wǎng)絡(luò)狀參與調(diào)節(jié)疾病的發(fā)生、發(fā)展，將是今后研究的重點(diǎn)和方向。

圖1 血清胎球蛋白A、脂聯(lián)素和AMPK途徑與肥胖相關(guān)性腎病和肝病

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