張 婧，王木生，楊 明，廖正根，王 森（江西中醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌市 330004）

香砂養(yǎng)胃口服微乳的處方優(yōu)選及理化性質(zhì)、穩(wěn)定性考察

張 婧＊，王木生，楊 明，廖正根#，王 森（江西中醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌市 330004）

目的：對香砂養(yǎng)胃口服微乳進(jìn)行處方設(shè)計(jì)與評價(jià)。方法：采用Km值滴定法繪制偽三元相圖，以混合油相含量、聚氧乙烯35蓖麻油（EL 35）含量、乙醇含量為考察因素，以制劑經(jīng)熱壓滅菌前后平均粒徑之比為指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方；采用染色法鑒別微乳類型；并考察制劑的理化性質(zhì)與穩(wěn)定性。結(jié)果：最優(yōu)處方為混合油相占4.75%，EL 35占55.72%，乙醇占25.01%，水提液占14.52%，糖精鈉占0.01%；制備微乳為O/W型微乳，pH值為4.32±0.04，黏度為（10.1±0.32）mPa·s，電導(dǎo)率為（12.33±0.91）μs·cm-1，折光率為1.3904±0.002，平均粒徑為（14.0±0.11）nm，乳滴呈球形，在高速離心、人工胃腸液中及長期留樣穩(wěn)定性考察中無分層、絮凝。結(jié)論：香砂養(yǎng)胃口服微乳處方穩(wěn)定、可靠。

微乳；香砂養(yǎng)胃；偽三元相圖；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法；性質(zhì)考察

香砂養(yǎng)胃丸出自清·沈金鰲的《雜病源流犀燭》，由木香、砂仁、白術(shù)、陳皮、茯苓等12味中藥組成，具有健脾祛濕、消除脹滿的功能。目前已有劑型包括膠囊[1]、顆粒、乳劑和軟膠囊[2]。微乳（microemulsion）是一種由水、油、表面活性劑和助表面活性劑組成的、光學(xué)上各向同性、熱力學(xué)上穩(wěn)定的溶液體系[3]。微乳制備方法簡單，粒徑小且均勻，一般在10～100nm，具有避免首關(guān)效應(yīng)以及緩釋作用，可提高產(chǎn)品穩(wěn)定性[4，5]和藥物生物利用度[6]，同時(shí)減少藥物對人體的刺激，具有廣闊的開發(fā)前景。本研究通過對香砂養(yǎng)胃丸劑型改進(jìn)，研制了以同方藥材水提液和揮發(fā)油同時(shí)為主要藥理成分的香砂養(yǎng)胃口服微乳，并對其穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)。

1 儀器與試藥

4803-02型磁力攪拌器、Oakton Con11型電導(dǎo)儀（美國Cole-parmer公司）；TGL-16G臺式高速離心機(jī)（上海醫(yī)用分析儀器廠）；JEM-1200型透射電子顯微鏡（日本JEOL公司）；NDJ-8S型黏度計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Nano-S粒度測定儀（英國Malvern公司）；pHS-2C型pH測定儀（上海雷磁儀器廠）；阿貝折光儀（石家莊光電設(shè)備廠）。

香砂養(yǎng)胃制劑揮發(fā)油，是從方中含揮發(fā)油藥物中提取，經(jīng)無水硫酸鈉脫水，為黃色油狀物；香砂養(yǎng)胃制劑水提液，由方中12味藥物提取而成，為棕色水溶液。兩者均由江西中醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自制。中鏈甘油三酯（MCT，英國Croda公司）；聚氧乙烯35蓖麻油（EL 35，德國BASF公司）；吐溫80、1，2-丙二醇、甘油、無水乙醇（天津博迪化工有限公司）；大豆油（鐵嶺北亞藥用油有限公司）；肉豆蔻酸異丙酯（IPM，南京學(xué)子化工產(chǎn)品銷售中心）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 空白微乳處方篩選

作為藥物載體，微乳應(yīng)無毒、無刺激、無不良藥理作用，具有良好的生物相容性，不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性。微乳中油相分子與表面活性劑分子應(yīng)相互滲透，使油相分子與界面膜分子保持適當(dāng)聯(lián)系，這意味著油相分子大小對微乳的形成較為重要[6]。香砂養(yǎng)胃方中揮發(fā)油可溶于石油醚、乙醇、氯仿、MCT、IPM等溶劑，考慮到安全性與實(shí)用性，初步選擇大豆油、IPM、MCT與揮發(fā)油混合為微乳制劑油相。

表面活性劑為形成微乳必需的物質(zhì)，其主要作用在于降低界面張力和形成吸附膜，促進(jìn)微乳的形成。表面活性劑的選擇取決于所形成微乳的特性及使用目的，形成O/W型微乳液中乳化劑的親水親油平衡值（HLB）通常為9～16[7]，因此采用吐溫80和EL 35作為乳化劑。

微乳的形成通常需要助表面活性劑的參與，以促進(jìn)微乳形成并提高制劑穩(wěn)定性。助表面活性劑必須在油相與界面上都達(dá)到一定的濃度，且分子鏈較短。常用的助表面活性劑包括有機(jī)胺、低級醇、單雙烷基酸甘油酯等，因此采用中短鏈醇乙醇、1，2-丙二醇和甘油為助表面活性劑[8]。

采用Km值滴定法繪制偽三元相圖[9，10]，以MCT、IPM、大豆油與揮發(fā)油混合為油相（混合比例＝9，W/W），配制表面活性劑與助表面活性劑的混合液。將混合油相與表面活性劑和助表面活性劑的混合液按質(zhì)量比9.5∶0.5、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9、0.5∶9.5混合，在25℃下攪拌混合均勻，并在磁力攪拌下向混合液中緩慢滴加蒸餾水。隨著加水量的變化，混合液可能會發(fā)生從澄清變渾濁或從渾濁變澄清等變化，記錄變化點(diǎn)時(shí)的加入水量，繪制偽三元相圖，擬定處方量（除水相）為2.0g。

2.1.1 混合油相對微乳形成的影響 分別以MCT、IPM、大豆油與揮發(fā)油混合為油相（混合比例＝9，W/W），以表面活性劑EL 35與助表面活性劑乙醇的質(zhì)量比Km＝2的混合物為混合表面活性劑，在25℃下繪制偽三元相圖（見圖1），陰影部分為微乳區(qū)。由圖1可知，不同油相所形成的微乳區(qū)大小為MCT＞IPM＞大豆油，因此選擇MCT為油相。

圖1 EL35/乙醇/混合油相/水體系的偽三元相圖A.中鏈甘油三酯；B.肉豆蔻酸異丙酯；C.大豆油Fig 1 Pseudo-ternary phase diagrams of EL 35/alcohol/mixed oil phase/waterA.MCT；B.IPM；C.soybean oil

2.1.2 表面活性劑對微乳形成的影響 以吐溫80與EL 35為表面活性劑，MCT與揮發(fā)油混合為油相，表面活性劑與助表面活性劑乙醇的質(zhì)量比為Km＝2，在25℃下繪制偽三元相圖（見圖2），陰影部分為微乳區(qū)。由圖2可知，EL 35為表面活性劑時(shí)，所形成微乳區(qū)略大，故選擇EL 35作為表面活性劑。

圖2 表面活性劑/乙醇/混合油相/水體系的偽三元相圖A.吐溫80；B.EL 35Fig 2 Pseudo-ternary phase diagrams of surfactant/alcohol/mixed oil phase/waterA.tween 80；B.EL 35

2.1.3 助表面活性劑對微乳形成的影響 以乙醇、1，2-丙二醇與甘油為助表面活性劑，MCT與揮發(fā)油混合為油相，表面活性劑EL 35與助表面活性劑的質(zhì)量比為Km＝2，在25℃下繪制偽三元相圖（見圖3），陰影部分為微乳區(qū)。由圖3可知，不同助表面活性劑所形成的微乳區(qū)大小為乙醇＞1，2-丙二醇＞甘油，后兩者形成微乳相對黏稠，形成的凝膠區(qū)較大，因此選擇乙醇為助表面活性劑。

2.1.4 Km值對微乳形成的影響 以MCT為油相，EL 35為表面活性劑，乙醇為助表面活性劑，分別選用表面活性劑與助表面活性劑的質(zhì)量比Km為0.5、1、2、3，在25℃下繪制偽三元相圖（見圖4），陰影部分為微乳區(qū)。由圖4可知，當(dāng)Km值為2、3時(shí)所形成微乳區(qū)域最大，考慮到表面活性劑用量應(yīng)盡量少，因此選擇Km＝2為最佳配比。

2.2 載藥微乳處方優(yōu)化

在處方篩選的基礎(chǔ)上，選擇對香砂養(yǎng)胃微乳形成及性質(zhì)影響較顯著的3個因素為考察對象，即MCT與揮發(fā)油混合油相含量（A）、EL 35含量（B）以及乙醇含量（C），以香砂養(yǎng)胃水提液為水相，進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)[11]。因素水平見表1。

圖3 EL35/助表面活性劑/混合油相/水體系的偽三元相圖A.乙醇；B.1，2-丙二醇；C.甘油Fig 3 Pseudo-ternary phase diagrams of EL 35/cosurfactant/mixed oil phase/waterA.alcohol；B.1，2-Propylene glycol；C.glycerol

圖4 EL35/乙醇/混合油相/水體系的偽三元相圖A.Km＝0.5；B.Km＝1；C.Km＝2；D.Km＝3Fig 4 Pseudo-ternary phase diagrams of EL 35/alcohol/mixed oil phase/waterA.Km＝0.5；B.Km＝1；C.Km＝2；D.Km＝3

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

乳劑的質(zhì)量評價(jià)通常以外觀、粒徑和離心穩(wěn)定性為指標(biāo)，本研究采用微乳經(jīng)熱壓滅菌（115℃，30min）前后平均粒徑之比（R，R＝D前/D后）為評價(jià)指標(biāo)。星點(diǎn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表2。

以A、B、C為自變量，R為因變量，得到多元非線性回歸方程：R＝0.81－0.028A+0.22B－0.008C+0.17AB+0.08AC+0.022BC+0.036A2－0.22B2－0.021C2，方程擬合度較好，r＝0.974，P＜0.0001，方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本試驗(yàn)以此方程作為分析及預(yù)測的模型，未將模型進(jìn)行進(jìn)一步簡化。由于三維圖只能表達(dá)含2個自變量函數(shù)的曲面圖，因此將3個自變量之一固定為中值，以R為因變量，相對于另2個自變量的效應(yīng)面作三維圖（見圖5）。在三維圖中選擇R值較高的區(qū)域，最終確定最優(yōu)處方如下：揮發(fā)油與MCT混合油相占4.75%，EL 35占55.72%，乙醇占25.01%。

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)及結(jié)果Tab 2 Design and result of central composite design-response surface methodology

圖5 三維效應(yīng)面圖A.EL 35與混合油相；B.乙醇與混合油相；C.乙醇與EL 35Fig 5 Three-dimensional response surface diagramsA.EL35and mixed oil phoese；B.ethacol and mixed oil phese；C.ethanol and EL35

2.3 矯味劑對載藥微乳的影響

微乳中油相和表面活性劑含量所占比例較大，為了改善微乳的不良口感可加入適量甜味劑，因此根據(jù)“2.2”項(xiàng)下結(jié)果，以含有0.01%糖精鈉的香砂養(yǎng)胃水提液為水相，測定加入甜味劑前后微乳的平均粒徑。結(jié)果顯示，0.01%糖精鈉的加入對微乳的粒徑分布無顯著影響。

2.4 香砂養(yǎng)胃口服微乳的制備

根據(jù)處方優(yōu)化結(jié)果，確定香砂養(yǎng)胃口服微乳的最佳處方組合為混合油相/EL 35/乙醇/水提液，質(zhì)量比為4.75∶55.72∶25.01∶14.52。將處方量的MCT與揮發(fā)油混合（質(zhì)量比為9），與無水乙醇在室溫條件下攪拌混勻作為油相，取0.01%糖精鈉溶于香砂養(yǎng)胃水提液中為水相，最后將水相加入油相中，攪拌下制得澄清棕黃色微乳，灌裝于10mL棕色口服液瓶中，充氮絕氧密封，115℃滅菌30min。

2.5 微乳類型的鑒別

采用染色法鑒別微乳類型[12]。水溶性染料亞甲藍(lán)（藍(lán)色）和油溶性染料蘇丹紅（紅色）在微乳中的擴(kuò)散速度不同，結(jié)果表明，藍(lán)色擴(kuò)散快于紅色，所得微乳為O/W型。

2.6 微乳的質(zhì)量評價(jià)

2.6.1 理化性質(zhì)考察 根據(jù)最優(yōu)處方及工藝制備香砂養(yǎng)胃口服微乳，按2010年版《中國藥典》項(xiàng)下方法分別測定其pH值、黏度、電導(dǎo)率以及平均粒徑。結(jié)果，滅菌前后制劑各項(xiàng)性質(zhì)無顯著性差異。香砂養(yǎng)胃口服微乳的理化性質(zhì)見表3。

表3 香砂養(yǎng)胃口服微乳的理化性質(zhì)（n＝3）Tab 3 Physicochemical property of Xiangsha yangwei oral microemulsion（n＝3）

2.6.2 外觀形態(tài)觀察 采用透射電鏡觀察粒子外觀形態(tài)，微乳乳滴呈球形，大小分布均勻無粘連。香砂養(yǎng)胃微乳透射電子顯微鏡圖見圖6。

2.7 微乳的穩(wěn)定性考察

2.7.1 離心法 對于外觀透明或是半透明的、流動性很好的水/油/乳化劑分散體系，高速離心分離10min不發(fā)生相分離，即可認(rèn)為是穩(wěn)定微乳[13]。取1mL香砂養(yǎng)胃口服微乳置于1.5mLEP管內(nèi)，經(jīng)10000r·min-1離心10min后觀察，未見分層、沉淀、混濁現(xiàn)象產(chǎn)生，保持澄清透明。

2.7.2 人工胃、腸液中穩(wěn)定性 將等體積的香砂養(yǎng)胃口服微乳與人工胃液相混合，渦旋3min，離心后觀察并測定上清液的粒徑分布；同法考察微乳在人工腸液中的穩(wěn)定性，結(jié)果見表4。由表4可知，微乳中加入人工胃液、人工腸液后，保持澄清透明，粒徑雖有所增大但仍在微乳規(guī)定范圍內(nèi)。

圖6 香砂養(yǎng)胃微乳透射電子顯微鏡圖（×200000）Fig 6 Transmission electron micrograph of Xiangsha yangwei microemulsion（×200000）

2.7.3 長期留樣穩(wěn)定性 香砂養(yǎng)胃口服微乳于西林瓶中留樣，分別在4、25℃的條件下放置90d，以10d為間隔進(jìn)行外觀觀察，考察其穩(wěn)定性[14]。結(jié)果，3個月內(nèi)樣品保持棕黃色、澄清、流動性好，無分層、絮凝及破乳現(xiàn)象發(fā)生，制劑各項(xiàng)性質(zhì)無顯著性差異，微乳穩(wěn)定性良好。

表4 微乳在人工胃液和人工腸液中的穩(wěn)定性Tab 4 Stability of microemulsion in artificial gastric and intestinal juice

3 討論

香砂養(yǎng)胃方已有劑型包括膠囊、顆粒、乳劑和軟膠囊，然而以香砂養(yǎng)胃揮發(fā)油和水提液為有效成分、分別作為油相與水相的微乳制劑尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。微乳作為一種特殊的液-液分散體系，具有多種優(yōu)點(diǎn)，如可多途徑給藥、熱力學(xué)穩(wěn)定性、透明、低黏性、可過濾除菌，當(dāng)表面活性劑和助表面活性劑含量達(dá)到一定值以上時(shí)，微乳在理論上可以無限稀釋。目前關(guān)于微乳的本質(zhì)及形成機(jī)制尚無定論，主要理論包括界面或混合薄膜理論、溶液化理論和熱力學(xué)理論等[3]。

偽三元相圖法通過微乳區(qū)面積考察體系的相對穩(wěn)定性。藥用微乳以最小限量的表面活性劑為條件，選擇乳化劑含量較小的點(diǎn)以確定體系各組分的大致比例。

在油相的選擇中，大豆油分子體積大、極性小，難以充分滲透至界面膜中[8]，形成的微乳區(qū)域最小，主要以普通乳劑的狀態(tài)存在；與之相比，經(jīng)修飾和水化的MCT顯得更有效，具有高度的流動性和溶解性，因此選擇微乳區(qū)域最大的MCT與揮發(fā)油混合作為混合油相。

吐溫80與EL 35作為乳化劑，兩者HLB相近，加入相同量的助表面活性劑調(diào)節(jié)后，EL 35形成微乳區(qū)面積＞吐溫80，乳化能力略高于吐溫80，對油相的增溶能力強(qiáng)，它具有生物相容性良好、毒性低的特點(diǎn)，能與多種藥物配伍，同時(shí)溶液穩(wěn)定且不易受pH值影響，因此選擇EL 35為表面活性劑。

在助乳化劑的選擇中，所用助表面活性劑為兩親性小分子，可通過增大油水界面膜曲率，使助表面活性劑更易嵌入油水界面表面活性劑中，形成混合吸附層，阻止內(nèi)部油相外滲，并提高界面膜的流動性和柔韌性，避免液晶和凝膠態(tài)的形成，最終形成穩(wěn)定微乳[15]。由于1，2-丙二醇及甘油黏度較乙醇大，尤其甘油黏度最大，因此微乳體系均易形成凝膠相。相同Km值條件下，乙醇體系的微乳區(qū)域最大，這可能與無水乙醇的溶解能力有關(guān)，通過降低水相極性以調(diào)節(jié)表面活性劑的堆積常數(shù)[16]，同時(shí)降低界面張力、增加膜流動性，使界面膜易于彎曲形成微乳[17]，降低整個體系的黏度。

當(dāng)Km＜1表面活性劑用量較少、乳化能力較低時(shí)，微乳區(qū)面積很小，隨著Km值增大，乳化能力提高，微乳區(qū)面積變大，然而Km繼續(xù)增大時(shí)，微乳面積變化不大。由此可見，表面活性劑與助表面活性劑之間存在最佳配比，此時(shí)助表面活性劑完全嵌入表面活性劑中，增溶能力最強(qiáng)，對混合油相具有最佳的乳化效果。

由于偽三元相圖在制備過程中通常出現(xiàn)多相共存區(qū)域，因此多用于直觀判斷微乳形成的基本條件。本研究采用了星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法，與常用正交設(shè)計(jì)及均勻設(shè)計(jì)相比，試驗(yàn)次數(shù)較少且準(zhǔn)確度高，是近年來常用的集數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法于一體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法。它是由二水平析因設(shè)計(jì)加軸點(diǎn)和中心點(diǎn)組成，大多數(shù)情況下，各因素對效應(yīng)的影響并非線性，因此選擇合適于非線性擬合的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法可以提高優(yōu)化效果[18]，最終確定處方。

微乳熱力學(xué)穩(wěn)定，可熱壓滅菌或通過微孔濾膜除菌。考慮到濾膜過濾除菌對儀器設(shè)備要求高、耗時(shí)長、成本高等特點(diǎn)，本研究采用熱壓滅菌，并利用滅菌前后微乳乳滴粒徑的變化，作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法篩選處方的評價(jià)指標(biāo)。

綜上所述，本研究通過繪制偽三元相圖，并結(jié)合星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法，確定了香砂養(yǎng)胃口服微乳的最優(yōu)處方，制備得到的口服微乳粒徑分布均勻，在人工胃腸液中穩(wěn)定，且具有長期穩(wěn)定性，有望成為香砂養(yǎng)胃方的新型制劑。

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Optimization of the Formula of Xiangsha Yangwei Oral Microemulsion and Physiochemical Property and Stability of It

ZHANG Jing，WANG Mu-sheng，YANG Ming，LIAO Zheng-gen，WANG Sen（Key Laboratory of Modern TCM Preparation，Ministry of Education，Jiangxi College of TCM，Nanchang 330004，China）

OBJECTIVE：To design and evaluate the formula of Xiangsha yangwei oral microemulsion.METHODS：Pseudo-ternary phase diagrams were constructed using Km titration，The formula was optimized by central composite design-response surface methodology with amount of mixed oil phase，EL35and ethanol as factors and using ratio of mean particle size before and after hot pressing sterilization as index.The prepared microemulsions were identified by staining method，and the physiochemical property and stability of preparation were investigated.RESULTS：The optimized formula was made up of 4.75%mixed oil phase，55.72%EL35，25.01%alcohol，14.52%water extract，and 0.01%sodium saccharin.Prepared microemulsion was O/W microemulsion.The relevant parameters of identified O/W microemulsion were as follows：pH 4.32±0.04，viscosity（10.1±0.32）mPa·s，conductivity（12.33±0.91）μs·cm-1，refractive index 1.3904±0.002，mean particle size（14.0±0.11）nm.Spherical-shaped particles were found under transmission electron microscopy.The microemulsion was stable under high speed centrifugation，in artificial gastric and intestinal juice，and under long-term observation.CONCLUSION：Xiangsha yangwei oral microemulsion is stable and reliable.

Microemulsion；Xiangsha yangwei；Pseudo-ternary phase diagrams；Central composite design-response surface methodology；Property investigation

R284.1；R283.62

A

1001-0408（2011）27-2529-05

2010-11-22

2011-04-18）