張麗潔，石強(qiáng)，姬明理，崔榮，張創(chuàng)軍，胡琳琳

（西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065）

N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

張麗潔，石強(qiáng)，姬明理，崔榮，張創(chuàng)軍，胡琳琳

（西安近代化學(xué)研究所，陜西 西安 710065）

以L-丙氨酸、3-苯甲?；┧嵋阴サ葹樵希ㄟ^Michael加成反應(yīng)，制得中間體N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸，進(jìn)而在鈀-碳催化下進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA），收率90%；用紅外、核磁共振、元素分析等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

ECPPA；合成；Michael加成；氫化反應(yīng)

藥物分子的立體化學(xué)決定其藥效，手性藥物是當(dāng)前國(guó)際藥物市場(chǎng)力舉發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，不對(duì)稱合成光學(xué)活性藥物已成為一個(gè)極具潛力的研究方向［1］。 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）是一種合成依那普利及其它普利類藥物通用的重要的光學(xué)活性中間體。普利類藥物是非常有市場(chǎng)前景的新型降壓藥物，可通過作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)來有效調(diào)節(jié)控制血壓，治療充血性心衰，并能較好地預(yù)防心肌梗死的發(fā)生，改善心梗的預(yù)后，因此在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用十分廣泛［2～6］。 ECPPA 的開發(fā)研究，對(duì)普利類藥物合成及工業(yè)化生產(chǎn)有著重要的意義［7］。

ECPPA的合成一般以3-苯甲?；┧嵋阴ィê?jiǎn)稱中間體Ⅰ）為原料，采用先合成L-丙氨酸芐酯對(duì)甲基苯磺酸鹽（簡(jiǎn)稱中間體Ⅱ），中間體Ⅰ和中間體Ⅱ再經(jīng)過Michael加成、還原和氫解三步反應(yīng)。工藝操作過程復(fù)雜，成本高，產(chǎn)率低［8］。為了簡(jiǎn)化操作，降低成本，提高總收率，我們研究了以3-苯甲酰基丙烯酸乙酯（中間體Ⅰ）為原料，經(jīng)過加成和氫化兩步反應(yīng)來合成ECPPA，并對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

試劑：氫氧化鋰，乙酸鈉，濃硫酸，濃鹽酸，冰醋酸均為CP級(jí)，無水乙醇，L-丙氨酸，鈀-碳催化劑為工業(yè)品，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯為自制品［9］。

儀器：Bruker-AV500核磁共振儀，6SXRFTIR型紅外光譜儀，VARIO-EL-3型元素分析儀，WZZ-2A數(shù)顯自動(dòng)旋光儀。

1.2 ECPPA的合成路線

ECPPA的合成是以L-丙氨酸、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯等為原料，通過Michael加成反應(yīng)，制得中間體 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸，進(jìn)而在鈀-碳催化下進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸（ECPPA）。其反應(yīng)過程如下：

1.3 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

在反應(yīng)瓶中加入L-丙氨酸3.3 g，氫氧化鋰1.48 g，95%乙醇50 mL，反應(yīng)30 min左右，留作待用。在另一反應(yīng)瓶中加入無水乙醇50 mL，中間體Ⅰ9.8 g，在5℃攪拌滴加上述的L-丙氨酸鋰鹽，滴加完攪拌10 min，再加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4.5，攪拌冷卻2 h，過濾，干燥得到6.7 g加成產(chǎn)物，收率為 61.7%。熔點(diǎn) 216～223℃。［α］D20＝＋26.8°（C ＝1.0，1NHCl），IR （KBr 壓 片 ，υ／cm-1）：3063，1724，1673，1630，1587；1H-NMR （DMSO，δ）：7.92～7.30（5H，m）， 4.45～4.36 （2H，q） 4.33～3.86 （2H，m）3.66～3.48 （2H，m）3.46～3.22 （2H，m）1.81～1.44（3H，d）， 1.32～1.03（3H，t）；元素分析，分子式C15H19NO5，理論值（%）：C 61.43，H 6.48，N 4.78，實(shí)測(cè)值 （%）：C 61.50，H 6.46 ， N 4.68。 MS（m／z）：293。

1.4 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成

將H2SO45.8 g，無水乙醇 220 mL，上述加成物12.3 g，10%Pd-C催化劑10 g投入高壓釜中，氮?dú)庵脫Q3次、氫氣置換 3次后，壓力為0.3～0.4 MPa，溫度30℃，氫化反應(yīng)8 h。排氣，氮?dú)庵脫Q，卸壓，出料，濾除催化劑。濾液加入9.8 g乙酸鈉，攪拌1 h，減壓蒸除乙醇，冷卻后，加入去離子水 73 mL，攪拌1 h，二氯甲烷70 mL×3次萃取，回收二氯甲烷，得到固體物。加入30 mL混合溶劑（乙醇／水）重結(jié)晶，得氫化產(chǎn)物10.5 g，收率90.0%， 熔點(diǎn) 143～147℃，［ɑ］D20＝＋28.9°（C＝1.0，MeOH）。 IR （KBr 壓 片 ，υ／cm-1）：3029，2940，1745，1611，1343，1217；1H-NMR （CDCl3，δ）：7.40～7.15（5H，m），4.46～4.12 （2H，q）， 3.81～3.22 （2H，m）， 2.89～2.53 （2H，m）， 2.32～1.88 （2H，m）1.61～1.34（3H，d）， 1.31～1.02 （3H，t）；元素分析，分子式C15H21NO4，理論值（%）：C 64.52， H 7.53， N 5.01，實(shí)測(cè)值 （%）：C 64.49，H 7.61，N 5.05。 MS（m／z）：279。

2 結(jié)果與討論

2.1 Michael加成反應(yīng)

在Michael加成反應(yīng)中，活潑親和試劑的共軛加成形成碳-碳鍵，將SP2雜化碳轉(zhuǎn)變?yōu)镾P3雜化碳，反應(yīng)產(chǎn)物是重要的光學(xué)活性中間體，產(chǎn)生手性中心。因而在 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成中，不同的羧基保護(hù)基對(duì)產(chǎn)物構(gòu)型的選擇性有較大的影響，文獻(xiàn)報(bào)道一般都是采用芐酯、叔丁酯等保護(hù)基。而本文選擇有強(qiáng)堿性、易成鹽的堿金屬氫氧化鋰為羧基保護(hù)基，避免了復(fù)雜的L-丙氨酸和芐醇的酯化和催化氫解的脫保護(hù)基的步驟，降低了成本，簡(jiǎn)化了工藝，提高了收率和純度。

2.2 氫化反應(yīng)

在催化氫化反應(yīng)中，羰基能否轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆?，取決于底物本身的結(jié)構(gòu)以及分子內(nèi)存在的活性基團(tuán)，在該反應(yīng)中，被芳環(huán)活化了的酮在酸性介質(zhì)中，以鈀為催化劑，羰基容易轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖谆?。在此理論的指?dǎo)下，我們選擇了可套用的鈀-碳催化加氫技術(shù)，使反應(yīng)壓力由資料報(bào)道的1.0 MPa降至0.4 MPa，反應(yīng)時(shí)間由11 h縮短至8 h，催化劑用量由6%降低到4%，廉價(jià)、安全、腐蝕性小的乙醇溶劑代替原工藝乙酸溶劑系統(tǒng)。本文采用的低壓氫化技術(shù)反應(yīng)條件溫和，操作方便，從源頭控制了雜質(zhì)的生成，制得的中間體依那普利氫化物的質(zhì)量能達(dá)到國(guó)際水平。

3 結(jié)論

（1）本文對(duì)普利類藥物的重要中間體 N-（（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基）-L-丙氨酸的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)。采用了堿金屬保護(hù)下的Michael加成反應(yīng)，其反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)迅速。避免了復(fù)雜的酯化和氫化脫保護(hù)基步驟，降低了成本。

（2）創(chuàng)新了可套用的鈀-碳催化低壓氫化技術(shù)，操作方便。采用了廉價(jià)、安全、腐蝕性小的乙醇溶劑代替原工藝乙酸溶劑系統(tǒng)。提出了易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化制備ECPPA的合成工藝路線.該合成方法操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of N-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl）-L-alanine

ZHANG Li-jie，SHI Qiang，JI Ming-Li，CUI Rong， ZHANG Chuang-Jun， HU Lin-Lin
（Xi’an Modern Chemistry research Institute， Xi’an 710065，China）

The intermediateN-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl）-L-alanine （ECOPPA）was prepared by Michael addition with L-alanine and 3-Benzoylacrylic acid ethyl ester as primary materials.The title compounds N-（（S）-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl）-L-alanine （ECPPA）was obtained by ECOPPA reacted with Pd-C catalyst in a solvent by hydrogenation with the yield of 90%.Their structures were characterized by IR，NMR andelemental analysis.

ECPPA；synthesis； Michael addition ； hydrogenation

O 623.624

A

1671-9905（2011）04-0011-02

張麗潔（1963-），女，陜西合陽(yáng)人，副研究員，主要從事精細(xì)化工及含能材料研究，E-mail:cui168＠yahoo.cn

2010-11-26