本刊記者 王 輝

我國科學家揭示鐵泵蛋白Fpn1在鐵代謝及免疫應激中的重要作用

本刊記者 王 輝

2011年6月24日的國際著名學術期刊《Blood》在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院營養(yǎng)科學研究所王福俤課題組的研究論文“Ferroportin1 deficiency in mouse macrophages impairs iron homeostasis and inflammatory responses”。該論文在國際上首次以巨噬細胞中鐵泵蛋白Ferroportin1（Fpn1）條件性敲除小鼠為實驗模型，闡明了巨噬細胞Fpn1在維持機體鐵穩(wěn)態(tài)的重要作用，首次揭示了Fpn1—巨噬細胞—免疫應激間的體內(nèi)網(wǎng)絡調(diào)控機制。

必需微量元素鐵是體內(nèi)合成血紅蛋白、肌紅蛋白等重要蛋白的重要原料，參與氧的運輸、細胞呼吸等重要生理過程。鐵缺乏可導致細胞生長停滯甚至死亡，在人體表現(xiàn)出貧血癥狀；而在鐵蓄積的狀態(tài)下，二價鐵與過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物反應，對細胞產(chǎn)生毒性。機體鐵穩(wěn)態(tài)代謝具有非常復雜而緊密的調(diào)控體系。在正常生理狀態(tài)下，約5%的鐵由腸道吸收滿足人體日常生理需要，95%的鐵來源于巨噬細胞，巨噬細胞吞噬裂解衰老的紅細胞，然后將解離出的鐵離子泵回血液中被再利用（Iron Recycling）。前期研究發(fā)現(xiàn)Fpn1在巨噬細胞表達并可能參與細胞鐵外排過程。Fpn1突變可以引發(fā)以器官鐵蓄積為主要癥狀的人類遺傳病——血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并發(fā)癥；王福俤組通過流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人群中存在有Fpn1突變的血色病家系（未發(fā)表結(jié)果）。Fpn1在巨噬細胞參與鐵穩(wěn)態(tài)代謝中的分子機制目前還不十分清楚。

研究人員分別用L y s M-c r e與F4/80-cre小鼠與Fpn1-floxed小鼠雜交,制備了兩種巨噬細胞Fpn1條件性敲除小鼠模型。在正常飼料飼養(yǎng)時，巨噬細胞Fpn1敲除小鼠表現(xiàn)出輕度貧血與肝臟、脾臟及骨髓巨噬細胞輕度鐵累積的復雜表型；在注射葡聚糖鐵或苯肼誘導溶血性貧血的實驗中，F(xiàn)pn1敲除小鼠巨噬細胞中累積了更多的鐵離子；在缺鐵糧食飼養(yǎng)時，F(xiàn)pn1敲除小鼠表現(xiàn)為更嚴重的貧血表型，脾臟和肝臟鐵水平與對照小鼠差異加大，提示Fpn1敲除后巨噬細胞鐵動員受阻，同時還提示在正常飼料飼養(yǎng)的Fpn1敲除小鼠，腸道鐵吸收起到了一定的代償作用。進一步實驗還發(fā)現(xiàn)巨噬細胞Fpn1缺失可導致小鼠炎癥刺激細胞因子分泌異常，并最終證實是Fpn1外排細胞鐵異常而影響了巨噬細胞免疫功能。本論文首次在小鼠體內(nèi)提供了巨噬

科細胞中Fpn1是具有外排鐵離子以及參與免疫功能的實驗證據(jù)。實驗進一步推測，巨噬細胞還可能存在其他未知的鐵離子外排通道。本研究為深入理解巨噬細胞鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子機制提供了堅實的實驗證據(jù)，為炎癥感染以及鐵代謝失衡相關疾病防治提供了重要理論依據(jù)。

“巨噬細胞與鐵穩(wěn)態(tài)”是國際研究熱點，也是王福俤研究組的重要方向之一。王福俤研究組近年來圍繞該方向還發(fā)現(xiàn)了新基因Mon1a調(diào)控巨噬細胞Fpn1細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運（Wang F, et al. Nature Genetics，2007）、地中海性貧血致病基因HRI參與巨噬細胞鐵代謝（Liu S, et al. Journal of Clinical Investigation, 2007）、遺傳性血紅蛋白缺陷小鼠的致病新基因Sec15L1參與轉(zhuǎn)鐵蛋白細胞內(nèi)吞過程（Lim JE, et al. Nature Genetics 2005）以及離子通道蛋白家族TRPML1是細胞溶酶體二價鐵離子通道蛋白（Dong XP, et al. Nature 2008）。

本文的第一作者是博士研究生張竹珍，參加本研究的還有研究生張帆、安鵬、郭鑫、陶云龍、吳謙、張玉超以及博士后沈媛媛和于昱等。本研究還得到了北京國家納米科學中心聶廣軍博士、美國佛羅里達大學Mitchell Knutson博士以及澳大利亞昆士蘭醫(yī)學研究所Greg Anderson博士的合作支持。

上述研究工作得到國家自然科學基金委、科技部“973”、中國科學院百人項目及上海市科委經(jīng)費支持。