馮旌 沈飛 王麗杰 李棟蕓

（南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇南京 210038）

注射用腦苷肌肽藥理作用與制備工藝研究

馮旌 沈飛 王麗杰 李棟蕓

（南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇南京 210038）

注射用腦苷肌肽能夠顯著減輕腦損傷后大腦半球的缺血狀態(tài)，并能提高血紅蛋白的載氧能力，提高神經(jīng)細(xì)胞的存活率，促進(jìn)神經(jīng)再生。本文首先介紹了腦苷肌肽注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用，最后對(duì)制劑處方和制備工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究。

注射用腦苷肌肽；藥理作用；處方；工藝

注射用腦苷肌肽是由健康家兔肌肉提取物和牛腦提取物混合制成的無菌凍干品[1]。本品為復(fù)方制劑，其組分為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂。本品每支含多肽32mg，神經(jīng)節(jié)苷脂（按脂結(jié)合唾液酸計(jì)）500ug。注射用腦苷肌肽所含的具有特定組成的活性成分能夠透過血腦屏障，激活和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，提供和補(bǔ)充神經(jīng)代謝、細(xì)胞代謝所需的特異性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以改善腦組織缺血、缺氧，加強(qiáng)腦細(xì)胞能量代謝，激活神經(jīng)生長(zhǎng)因子并提供充足的營(yíng)養(yǎng)與能量，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)及突觸生成。

1 腦苷肌肽注射液的藥理作用

1.1 神經(jīng)節(jié)苷脂的藥理作用

神經(jīng)節(jié)苷脂具有感知、傳遞細(xì)胞內(nèi)外信息的功能，參與細(xì)胞的識(shí)別、粘著、生長(zhǎng)、分化以及細(xì)胞信息傳遞等過程。它作為某些神經(jīng)遞質(zhì)、激素、病毒和干擾素的受體，具有參與神經(jīng)組織的分化、再生、修復(fù)，與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)、細(xì)胞間的識(shí)別作用。它能加速損傷的神經(jīng)組織的再生修復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)支配功能恢復(fù)，減低興奮性氨基酸的釋放，從而減輕細(xì)胞毒性和血管水腫，是腦血管意外治療的良藥。國(guó)外用它治療老年性癡呆及其它神經(jīng)性疾病取得良好療效[2]。

總之，苷脂的重要作用主要有以下二點(diǎn)：一方面它可以通過生長(zhǎng)樹突來修補(bǔ)神經(jīng)細(xì)胞損傷，維護(hù)大腦神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)健全和功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)；另一方面神經(jīng)節(jié)苷脂可以通過對(duì)大腦離子通道進(jìn)行有效調(diào)控，保障神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的信息傳遞，起到信息因子的作用。

1.2 小分子多肽的藥理作用

生物體內(nèi)，小分子多肽氨基酸廣泛參與各種生化過程，包括各種物質(zhì)的合成、物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、信息物質(zhì)的生成與傳遞，同時(shí)為所有的生命活動(dòng)提供能量，尤其對(duì)于腦組織更為重要。

2 腦苷肌肽注射液的臨床應(yīng)用

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的腦苷肌肽注射液使用說明書中的“適應(yīng)癥”為：本品能促進(jìn)心、腦組織的新陳代謝，參與腦組織神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和再生過程，改善腦血液循環(huán)和腦代謝功能，用于治療心肌和腦部疾病引起的功能障礙。

目前，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)應(yīng)用的適應(yīng)癥主要有：（1）冠心病及冠心病心絞痛；（2）不穩(wěn)定心絞痛；（3）腦梗死；（4）缺血性腦血管?。唬?）缺氧缺血性腦??；（6）慢性肺原性心臟??；（7）糖尿病周圍神經(jīng)病變。

本公司決定開發(fā)腦苷肌肽注射劑，將其制成凍干粉針后，可以極大地提高其穩(wěn)定性，并且運(yùn)輸、攜帶方便，在低溫和較高溫度下貯存均較穩(wěn)定，將具有很好的市場(chǎng)前景、顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

3 制劑處方和工藝

本研究從腦苷肌肽原液稀釋配制成凍干制劑，腦苷肌肽原液提取工藝是成熟的，按本品提取的操作規(guī)程進(jìn)行提取，腦苷肌肽原液的多肽含量為18.5mg/mL，唾液酸為290μg/mL，pH為7.0，高分子量物質(zhì)、異常毒性、過敏性、蛋白含量、細(xì)菌內(nèi)毒素均符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

3.1 處方

本處方參考《藥劑學(xué)》中有關(guān)注射用凍干粉針的常規(guī)工藝。見表1。

表1 注射用腦苷肌肽制劑處方

3.2 配制工藝

（1）注射用水準(zhǔn)備：按中國(guó)藥典2005年版注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制備注射用水；（2）西林瓶、膠塞、鋁蓋的準(zhǔn)備：西林瓶經(jīng)洗瓶機(jī)清洗合格，180℃，2h干熱滅菌備用；膠塞、鋁蓋用注射用水沖洗后121℃，熱壓滅菌30min；（3）配制：稱取處方量的腦苷肌肽原液和右旋糖酐，加入配料桶中，加入注射用水總量的75%，充分溶解，使之成為均勻溶液，加入6g的活性炭并攪拌30min；（4）過濾脫炭：粗濾脫碳；（5）調(diào)pH及稀配：用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)pH，加注射用水至3000mL，再經(jīng)除菌過濾（0.22μm濾膜過濾）；（6）中間體含量檢測(cè)；（7）按藥典要求無菌灌裝、半塞蓋；（8）凍干、加蓋 ①預(yù)凍干：降溫至-40℃預(yù)凍約4h，冷凝器溫度-55℃，抽真空至 10Pa；②第一次升華：-30℃，12h；③第二次升華：-10℃，10h；④第三次升華：10℃，8h。（9）軋鋁蓋，合格品按包裝要求進(jìn)行外包裝；（10）成品質(zhì)量檢驗(yàn)：按所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)；（11）合格成品入庫(kù)。

3.3 生產(chǎn)工藝流程圖

見圖1。

圖1 注射用腦苷肌肽制備工藝流程

3.4 各輔料在處方中的作用

處方中：腦苷肌肽原液為主藥；活性炭為脫色劑；右旋糖酐為稀釋劑，作為凍干支架。

3.5 原、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

腦苷肌肽注射液為含有復(fù)合神經(jīng)節(jié)苷脂和天然活性多肽的藥品。神經(jīng)節(jié)苷脂可以直接作用于人中樞神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)系統(tǒng)，其含量的高低直接影響到神經(jīng)的生長(zhǎng)、修復(fù)和再生，并且對(duì)神經(jīng)組織具有高度親和性[3]。腦苷肌肽注射劑療效明顯，而且無明顯的毒副作用，藥理作用安全可靠，值得在臨床上推廣應(yīng)用。注射用腦苷肌肽原、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 注射用腦苷肌肽原、輔料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

[1]李天倉(cāng).腦苷肌肽對(duì)腦卒中患者50例神經(jīng)功能恢復(fù)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，84（23）：165-166.

[2]張順清，吳愛群.腦苷肌肽對(duì)體外培養(yǎng)神經(jīng)元BDNF表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2007，21（9）：49-51.

[3]張冬根，王冬英，謝淑萍.腦苷肌肽用于重癥顱腦損傷治療的臨床觀察[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（19）：81-82.

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