李占魯，周斌全，朱軍慧，傅國(guó)勝

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江杭州310016)

循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療，可以增加急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)及接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)患者近期及遠(yuǎn)期的臨床獲益，尤其對(duì)于PCI術(shù)后的患者，雙重抗血小板(氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)治療已經(jīng)成為預(yù)防PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的一種共識(shí)，同時(shí)可能對(duì)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)也有一定影響。但雙重抗血小板治療的同時(shí)不可避免地增加了消化道出血等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床經(jīng)常加用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)以預(yù)防消化道并發(fā)癥的發(fā)生。最近的研究提示，PPI在有效減少消化道并發(fā)癥的同時(shí)，可能會(huì)影響氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在就PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的抑制效應(yīng)是否會(huì)增加ISR的風(fēng)險(xiǎn)作一探討。

1 資料和方法

1.1 病例選擇及分組 本研究是一項(xiàng)回顧性研究，共納入2006年1月至2010年3月期間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科接受PCI術(shù)，并且術(shù)后均服用氯吡格雷抗血小板治療患者共439例，根據(jù)是否聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，分為氯吡格雷組和氯吡格雷+PPI組，而且，這些患者都進(jìn)行了第二次冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(因ACS再發(fā)或常規(guī)復(fù)查冠脈造影)，平均隨訪時(shí)間(13±5.9)月。

本研究中對(duì)于間斷服用氯吡格雷14天以內(nèi)為可接受的間斷服藥，納入研究組，間斷時(shí)間大于14天者被排除［1］。所有服用PPI時(shí)間累計(jì)大于14天的患者納入氯吡格雷+PPI組，未服用PPI或者服用PPI時(shí)間小于14天的患者納入氯吡格雷組。同時(shí)還收集分析了所有入選患者冠心病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、高血壓、糖尿病，以及PCI術(shù)的相關(guān)資料等。

1.2 觀察終點(diǎn) 因ACS再發(fā)或常規(guī)復(fù)查而行第二次冠狀動(dòng)脈造影時(shí)所發(fā)現(xiàn)的所有支架內(nèi)再狹窄。本研究以支架內(nèi)管腔丟失≥50%為支架內(nèi)再狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本特征 在入選的439例患者中，基本資料特征詳見表1。兩組患者性別、年齡、冠心病危險(xiǎn)因素，以及相關(guān)口服藥物之間無明顯差異。

表1 兩組患者的基本特征Table 1 Characteristics of patients

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變情況及所植入支架情況 在入選的439例患者之中，未使用PPI組250人，使用PPI組189人，兩組患者冠狀動(dòng)脈病變情況及所植入支架情況詳見表2。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變情況及所植入支架情況Table 2 Characteristics of Cronory and Stents

2.3 兩組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率比較 在平均隨訪(13±5.9)月期間，所有入選患者均因ACS急性發(fā)作或因常規(guī)復(fù)查而第二次入院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，結(jié)果顯示，使用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于未使用PPI組患者(19.6%vs 8.0%)，二者比較，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001。見表3、圖1。同時(shí)，使用PPI組與未使用PPI組原支架植入處的再次血運(yùn)重建率之間存在明顯差異(15.1% vs 5.6%)，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.002(圖2)。而原支架植入處以外的冠狀動(dòng)脈，在第一次造影時(shí)無病變或病變無需手術(shù)干預(yù)但在第二次復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影時(shí)因病變進(jìn)展而需行PCI術(shù)的患者所占比率，在兩組之間無明顯差異(14.8%vs 16.0%，P=0.923)。見圖2。

本研究還將使用PPI組患者分為全程使用PPI組(即出院期間累計(jì)服用PPI時(shí)間大于3月，n=87)和短期服用PPI組(即累計(jì)服用PPI時(shí)間大于14天而未超過3個(gè)月者，n=102)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全程使用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為24.1%，而短期服用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為15.7%，與未使用PPI組患者相比，兩者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(24.1%vs 8%，P ＜0.0001;15.7%vs 8%，P＜0.01)。雖然全程使用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于短期使用PPI組患者，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.1%vs 15.7%，P=0.144)。見圖1。

表3 使用與未使用PPI患者再次血運(yùn)重建情況Table 3 Revascularization of patients with or without PPI

3 討論

支架內(nèi)再狹窄(ISR)是導(dǎo)致冠心病患者冠脈支架術(shù)后心血管不良事件(MACE)發(fā)生的重要原因之一。目前認(rèn)為支架植入造成局部血管內(nèi)膜損傷，組織因子暴露并刺激支架內(nèi)血栓形成是ISR發(fā)生的重要機(jī)制之一。支架內(nèi)血栓形成會(huì)影響藥物涂層支架表面藥物的釋放，抑制其抗血管平滑肌細(xì)胞增生的作用，導(dǎo)致血栓表面血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，并且基質(zhì)和膠原合成增加，血管內(nèi)膜增生，最終引起ISR發(fā)生［3］。而氯吡格雷可以通過有效抑制血小板的聚集減少血栓形成，預(yù)防ISR的發(fā)生。

氯吡格雷是一種無活性的前體藥物，在體內(nèi)85%氯吡格雷被血脂酶滅活，代謝為無藥理活性的代謝產(chǎn)物，只有15%的氯吡格雷進(jìn)入肝臟，經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP450)同工酶系氧化，成為具有藥理活性的硫醇衍生物。該活性代謝產(chǎn)物可以有選擇性、不可逆地抑制血小板膜P2Y12受體，進(jìn)而抑制血小板的聚集。這種特殊的同工酶系包括 CYP450 1A2，2B6，2C9，2C19和3A4［4］，其中 CYP450 2C19 同工酶起著很重要的作用［5］。而大多數(shù)臨床所應(yīng)用的PPI的代謝同樣依賴CYP450同工酶系，其中CYP3450 2C19起主要作用。因此，PPI代謝過程中競(jìng)爭(zhēng)性抑制了CYP2C19通路，形成了一種對(duì)氯吡格雷代謝的競(jìng)爭(zhēng)性抑制效應(yīng)［6，7］，干擾氫氯格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物，影響了氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制效應(yīng)，增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的增加。

2006 年Gilard等人［8］在分析研究PCI術(shù)后患者應(yīng)用雙重抗血小板治療和其他藥物之間的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，PPI可能會(huì)抑制氯吡格雷抗血小板的生物效應(yīng)。已有較多的研究證明了PPI-氯吡格雷藥物相互作用確實(shí)存在，并且會(huì)增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于PPI-氯吡格雷藥物相互作用的研究主要分為兩個(gè)方面，一是通過抽取血液樣本體外化驗(yàn)血小板活性，來判斷PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板活性的影響;二是通過對(duì)臨床終點(diǎn)事件的分析，評(píng)估聯(lián)合使用PPI與氯吡格雷的風(fēng)險(xiǎn)。目前，體外血液樣本化驗(yàn)研究得出的結(jié)論更傾向于是一種單藥效應(yīng)，并非一種類效應(yīng):即只有奧美拉唑會(huì)影響氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)，而其他幾種臨床常用PPI藥物，如泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑等則作用不明顯，Siller-Matula［9］、Sibbing［10］以及Hokimoto［11］等的研究結(jié)論都支持這一觀點(diǎn);而臨床研究得出的結(jié)論則更傾向于是一種類效應(yīng)，Juurlink等人［12］的研究提示，氯吡格雷與包括奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑在內(nèi)的PPI聯(lián)用，會(huì)增加臨床MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Ching等人［13］的研究也證實(shí)，包括蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑在內(nèi)的PPI都存在著PPI-氯吡格雷藥物相互作用，因此，臨床研究得出的結(jié)論更傾向于認(rèn)為PPI-氯吡格雷藥物相互作用為一種類效應(yīng)。但Rassen［14］通過他的研究結(jié)論提出，我們可能對(duì)PPI與氯吡格雷相互作用的風(fēng)險(xiǎn)有了過高的評(píng)估。因此，目前對(duì)于此問題的研究尚存在較大的爭(zhēng)議。

本研究是第一個(gè)以支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率而非主要MACE為觀察終點(diǎn)的臨床研究，更直接地反應(yīng)氯吡格雷抗血小板、預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的作用;并且，以支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為觀察終點(diǎn)避免了以MACE為觀察終點(diǎn)研究時(shí)，由于氯吡格雷聯(lián)用PPI組患者基礎(chǔ)疾病普遍偏重，冠狀動(dòng)脈血管病變復(fù)雜等原因?qū)е碌慕y(tǒng)計(jì)結(jié)果的偏差。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，使用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率要明顯高于未使用PPI組患者，表明PPI確實(shí)減弱了氯吡格雷的抗血小板活性。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，原支架植入處的再次血運(yùn)重建率在使用PPI組與未使用PPI組之間也存在著明顯差異(15.1%vs 5.6%P=0.002)，但是，使用PPI組與未使用PPI組患者中原支架植入處以外冠狀動(dòng)脈需要再次血運(yùn)重建的比例并無明顯差異(P=0.923)。這進(jìn)一步證實(shí)了PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用以及支架內(nèi)再狹窄的影響。另外，本研究證實(shí)，泮托拉唑與氯吡格雷聯(lián)用明顯增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，雖然雷貝拉唑也存在同樣效應(yīng)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與入選樣本量過小有關(guān)。

Ho等人［1］指出，聯(lián)用PPI藥物的時(shí)間每增加10%，將明顯增加ACS相關(guān)的死亡率和再住院率，提示臨床終點(diǎn)事件和PPI藥物使用時(shí)間之間存在著相關(guān)性。本研究中全程使用PPI組患者與短期使用PPI組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率存在著差異，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Ho等人得出的結(jié)論存在差距，可能是因?yàn)楸狙芯可婕皹颖玖枯^小，同時(shí)與時(shí)間點(diǎn)選擇的不同等有關(guān)，但也不難看出PPI使用時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的可能性越大。

綜上所述，PPI可以降低氯吡格雷的抗血小板活性，從而導(dǎo)致PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率增高，因此，接受雙重抗血小板治療的ACS及PCI術(shù)后的患者聯(lián)用PPI會(huì)減低氯吡格雷的臨床獲益。從而提示我們，應(yīng)盡量避免PPI與氯吡格雷的聯(lián)用，Juurlink［12］及 Ho［1］等人的研究顯示，H2-受體阻滯劑的使用并不會(huì)增加再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，所以，對(duì)于需要抑酸治療的患者可以考慮使用H2-受體阻滯劑，如雷尼替丁等。而對(duì)于必須使用PPI的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎，盡量縮短使用時(shí)間。另外，PPI使用劑量及使用劑型對(duì)氯吡格雷的研究目前不多，有待進(jìn)一步探討。因此，需要設(shè)計(jì)更加科學(xué)的、隨機(jī)的大樣本前瞻性研究，來進(jìn)一步驗(yàn)證PPI-氯吡格雷藥物相互作用的臨床風(fēng)險(xiǎn)，包括與使用時(shí)間、劑型及劑量、臨床風(fēng)險(xiǎn)等的關(guān)系。

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