□文 孔莉 張鳳梅 宋然然

2011年3月1日，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）即新版GMP已開始實(shí)施,新版GMP在給制藥行業(yè)帶來發(fā)展機(jī)遇的同時(shí)，也帶來了挑戰(zhàn)。推進(jìn)新版GMP的難點(diǎn)有哪些？藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP執(zhí)行現(xiàn)狀如何？藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該如何引導(dǎo)企業(yè)貫徹新版GMP的要求？2011年2月～2011年8月，北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心在相關(guān)部門協(xié)同配合下，就此對(duì)北京市80家藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP實(shí)施現(xiàn)狀進(jìn)行了調(diào)查。

部分企業(yè)距新版GMP要求仍有差距

此次調(diào)查中的80家企業(yè)，有無菌制劑企業(yè)28家（含生物制品生產(chǎn)企業(yè)7家），普通制劑企業(yè)42家，中藥飲片企業(yè)10家。調(diào)查的主要方式為：對(duì)17家藥品生產(chǎn)企業(yè)新版GMP認(rèn)證檢查、13家藥品生產(chǎn)企業(yè)98年版GMP延續(xù)檢查的情況進(jìn)行分析；現(xiàn)場(chǎng)走訪了36家藥品生產(chǎn)企業(yè)并與14家企業(yè)座談?wù){(diào)研；對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)日常監(jiān)管情況的匯總分析；召開聯(lián)席會(huì)，收集來自監(jiān)管部門和業(yè)內(nèi)專家的相關(guān)意見。

筆者在調(diào)查中了解到，截至目前，北京市持有《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)247家。取得北京市頒發(fā)GMP證書（包括按劑型或品種）的261個(gè)、取得國(guó)家局證書86個(gè)。根據(jù)2009年度北京市醫(yī)藥行業(yè)分析報(bào)告，北京藥品生產(chǎn)企業(yè)（統(tǒng)計(jì)總數(shù)123家）主營(yíng)業(yè)務(wù)收入億元以上企業(yè)共有35家（占28%）。北京醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值、主營(yíng)業(yè)務(wù)收入和利潤(rùn)總額分別列全國(guó)第9位、第8位和第5位?；瘜W(xué)制劑子行業(yè)的三個(gè)指標(biāo)均位列第4名。生物制藥的工業(yè)總產(chǎn)值、主營(yíng)業(yè)務(wù)收入均列全國(guó)第9名，利潤(rùn)總額位列第4名。北京市的醫(yī)藥行業(yè)指標(biāo)中，利潤(rùn)總額排位最好的位居第5，總產(chǎn)值位居第9，主營(yíng)業(yè)務(wù)收入位居第8。2009年，化藥制藥和生物制藥增長(zhǎng)強(qiáng)勁，而中成藥一直增長(zhǎng)乏力，中藥飲片則出現(xiàn)了負(fù)增長(zhǎng)（-6.6%）。

本次調(diào)研根據(jù)選擇有代表性企業(yè)、范圍涵蓋各類型企業(yè)的基本原則,確定了36家藥品生產(chǎn)企業(yè)，采取與藥監(jiān)分局聯(lián)合、劃片、分系統(tǒng)的方式收集調(diào)研情況，并進(jìn)行匯總。評(píng)估企業(yè)現(xiàn)狀與新版GMP要求的差距，分析企業(yè)執(zhí)行新版GMP可能存在的難點(diǎn)問題；對(duì)參加新版GMP認(rèn)證、延續(xù)效期檢查的情況進(jìn)行回顧，分析目前企業(yè)普遍存在的問題。

此次調(diào)查中，先后對(duì)36家藥品生產(chǎn)企業(yè)新版GMP執(zhí)行情況進(jìn)行了走訪調(diào)查。調(diào)查顯示，在人員情況方面，18家企業(yè)（占50%）能夠做到關(guān)鍵崗位人員相對(duì)固定；28家企業(yè)（約占78%）的質(zhì)量管理人員（含QA、QC）數(shù)量與其生產(chǎn)相適應(yīng)（見附圖1）；33家企業(yè)（約占92%）的質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人具有大學(xué)?？埔陨舷嚓P(guān)學(xué)歷。

在潔凈級(jí)別設(shè)置方面，32家（約占89%）無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵工序的潔凈級(jí)別為C級(jí)（見附圖2），16家（約占44%）企業(yè)灌裝工序?yàn)镃+B級(jí)以上（見附圖3）。

在物料和產(chǎn)品檢驗(yàn)方面，23家（約占64%）企業(yè)盡可能保證對(duì)原輔料進(jìn)行全檢，29家（約占81%）企業(yè)能夠?qū)Τ善愤M(jìn)行全檢（見附圖4），其中5家（約占14%）企業(yè)由于沒有標(biāo)準(zhǔn)品而不能完成全檢；大部分企業(yè)能夠?qū)χ虚g產(chǎn)品進(jìn)行控制，但在控制項(xiàng)目的設(shè)定方面，缺少充分的科學(xué)評(píng)估。

在生產(chǎn)工藝及供應(yīng)商的穩(wěn)定性方面，有27家（占75%）藥品生產(chǎn)企業(yè)未改變藥品生產(chǎn)的工藝及參數(shù)；19家（約占53%）企業(yè)未變更過供應(yīng)商（見附圖5）。

在生產(chǎn)過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)方面，有19家（約占53%）無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)能夠做到前、中、后監(jiān)測(cè)懸浮粒子；有7家（約占19%）企業(yè)能夠做到微生物檢測(cè)項(xiàng)目全過程監(jiān)測(cè)（見附圖6）。

在確認(rèn)和驗(yàn)證方面，絕大部分企業(yè)對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、清潔方法、檢驗(yàn)方法開展了確認(rèn)和驗(yàn)證，但只有23家（約占64%）企業(yè)真正開展了變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，3家（約占8%）企業(yè)能夠?qū)⒛甓荣|(zhì)量回顧、驗(yàn)證和確認(rèn)的數(shù)據(jù)運(yùn)用于藥品生產(chǎn)過程控制。

附圖1 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理人員占比適應(yīng)情況

附圖2 無菌制劑企業(yè)關(guān)鍵工序潔凈級(jí)別情況

附圖3 藥品生產(chǎn)企業(yè)灌裝區(qū)潔凈級(jí)別分布圖

附圖4 藥品生產(chǎn)企業(yè)物料全檢情況

附圖5 藥品生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商變更情況統(tǒng)計(jì)

附圖6 藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)情況統(tǒng)計(jì)

附表 新版GMP認(rèn)證檢查各類缺陷分布情況

在產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方面，有27家（占75%）企業(yè)開展了生產(chǎn)品種的穩(wěn)定性考察工作；18家（占50%）企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品、半成品、待包裝產(chǎn)品的有效期進(jìn)行了考察；27家（占75%）企業(yè)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品及標(biāo)準(zhǔn)溶液、對(duì)照品溶液、菌種傳代的使用和銷毀進(jìn)行了登記。

在自檢方面，18家（占50%）企業(yè)認(rèn)真開展GMP自檢，并做了詳細(xì)、切合實(shí)際的自檢報(bào)告和自檢記錄。

缺陷項(xiàng)目集中于關(guān)鍵崗位和新要求

筆者對(duì)已按新版GMP實(shí)施認(rèn)證檢查的17家藥品生產(chǎn)企業(yè)（北京市認(rèn)證的5家和國(guó)家認(rèn)證的12家），以及按1998年版GMP標(biāo)準(zhǔn)延續(xù)證書有效期的10家北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行了匯總。

通過匯總對(duì)比，筆者發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目相對(duì)集中于關(guān)鍵崗位和新版GMP中的新要求。缺陷分布情況統(tǒng)計(jì)見附表。

“總?cè)毕菡急取睌?shù)據(jù)顯示，企業(yè)的缺陷主要集中于質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、文件管理及無菌附錄。

“主要缺陷占比”數(shù)據(jù)顯示，企業(yè)的主要缺陷主要集中于無菌附錄、機(jī)構(gòu)與人員及質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。

“一般缺陷占比”數(shù)據(jù)顯示，企業(yè)的一般缺陷主要集中于質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、文件管理設(shè)備及物料與產(chǎn)品。

通過對(duì)本次調(diào)研數(shù)據(jù)和現(xiàn)場(chǎng)檢查情況的匯總分析，筆者認(rèn)為，企業(yè)實(shí)際執(zhí)行情況與新版GMP要求的差距主要表現(xiàn)在7個(gè)方面：質(zhì)量管理體系的有效性不足，人員培訓(xùn)的有效性、針對(duì)性和持續(xù)性不足，廠房設(shè)施防止污染和交叉污染的措施不足，物料管理方面的規(guī)范性和可追溯性不足，確認(rèn)和驗(yàn)證的科學(xué)性與充分性不足，文件管理方面的規(guī)范性不足，無菌灌裝操作風(fēng)險(xiǎn)的控制措施不足。

▲藥監(jiān)工作人員在藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查