鄭武

（武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖北武漢430060）

二苯醚類化合物的合成及生物活性的研究進(jìn)展

鄭武

（武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖北武漢430060）

含鹵素二苯醚類化合物；含三氟甲基二苯醚類化合物；含硝基二苯醚類化合物；生物活性

自1960年Rohn&Hass公司發(fā)現(xiàn)第一個(gè)二苯醚類除草劑以來(lái)，該類化合物的合成和生物活性受到極大關(guān)注。研究表明，其具有抗腫瘤活性、抗植物病毒、抗微藻、除草、殺菌、抗炎、毒魚(yú)作用，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和氨基肽酶、HIV蛋白酶、果膠酶等重要的生物活性[1～3]。從開(kāi)發(fā)高生物活性、低毒、低成本的農(nóng)藥出發(fā),綜述國(guó)內(nèi)外有關(guān)二苯醚類化合物的合成及生物活性的研究成果，并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行討論。

1 含鹵素二苯醚類化合物的合成和生物活性研究

1964年，Geigy[4]報(bào)道了廣譜抗菌劑三氯新的合成（見(jiàn)圖1）。它是一種低毒、高效、廣譜且性能優(yōu)良的酚類抗菌劑。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、酵母及病毒、抗生素菌、非抗生素菌等均具有廣泛的殺滅和抑制作用，現(xiàn)已通過(guò)FDA認(rèn)證并被列入歐共體化妝品指南有效防腐劑名錄。

2004年，馬夢(mèng)林等[5]合成溴氯混合鹵代羥基二苯醚類化合物,通過(guò)溴化合成一溴代、二溴代產(chǎn)物（見(jiàn)圖2）。與市售2，4，4-三氯-2-羥基二苯醚殺菌劑進(jìn)行抑菌對(duì)比實(shí)驗(yàn)，初步的殺菌活性表明，溴氯混合羥基二苯醚比只含取代基的羥基二苯醚殺菌能力強(qiáng)。

同年，辛瑩等[6]進(jìn)一步擴(kuò)展了二苯醚類化合物，合成了三苯醚類化合物（見(jiàn)圖3）。并考察了其對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、白色葡萄球菌、變形桿菌、卡他雙球菌、青枯假單胞菌的抗菌活性,發(fā)現(xiàn)這些化合物的抗菌活性與商業(yè)化程度很高的Triclosan（2，4，4-三氯-2-羥基二苯醚）比較,它們?cè)诘蜐舛龋?.005mg）下仍具有良好的抗菌活性。

2006年，辛瑩等[7]報(bào)道了多溴代羥基二苯醚類化合物（見(jiàn)圖4）。結(jié)果表明,該類化合物對(duì)白色念珠菌、變形桿菌、大腸桿菌、卡拉雙球菌等菌種具有很好的抑制作用，與國(guó)內(nèi)外廣泛使用于化妝品、洗滌用品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的廣譜抗菌劑三氯新的抑菌活性相當(dāng)。

2008年，鄒燕等[8]也報(bào)道了多溴代羥基二苯醚類化合物的合成（見(jiàn)圖5）。結(jié)果表明,該類化合物對(duì)大腸埃希氏菌和卡拉雙球菌具有較好的抑制作用，如化合物21對(duì)大腸埃希氏菌的抑制率為151%，對(duì)卡拉雙球菌的抑制率為165%，其綜合殺菌能力明顯強(qiáng)于三氯新。

二苯醚類化合物還有許多其他生物活性。2003年，F(xiàn)uente等[9]報(bào)道了以AlCl3為催化劑，SO2Cl2氯化，合成多氯代羥基二苯醚類化合物（見(jiàn)圖6）。結(jié)果表明,該類化合物具有較強(qiáng)的醛糖還原酶(ALR2)抑制作用，抑制ALR2的能力比常規(guī)的ALR2抑制劑Sorbitil提高了17倍。

2006年，Chhibber等[10]合成了一系列新型ENR的二苯醚類抑制劑（見(jiàn)圖7），其IC50最高可達(dá)到2μm。

2 含三氟甲基二苯醚類化合物的合成和生物活性研究

2000年，趙青等[11]報(bào)道了新穎的二苯醚類除草劑HC-252的合成及應(yīng)用（見(jiàn)圖8）。結(jié)果表明，HC-252是一種廣譜寬葉雜草芽后除草劑，可用于多種作物并能與多種除草劑混用，具有良好的應(yīng)用前景。

2003年，彭浩等[12]報(bào)道以商品化除草劑三氟羧草醚為原料合成了3-（2-氯-4-三氟甲基苯氧基）-N-芳基苯甲酰胺（見(jiàn)圖9），并考察了該類化合物的生物活性。該類化合物對(duì)小麥和黃瓜具有不同程度的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性,10μg/g劑量下對(duì)黃瓜生長(zhǎng)顯示了較高的促進(jìn)活性。

2004年，寧麗紅等[13]也合成了該類化合物（見(jiàn)圖10），并考察了該類化合物的生物活性。通過(guò)采用黃瓜子葉法測(cè)定了其對(duì)小麥和黃瓜的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性。結(jié)果表明：在10μg/g濃度下,所有化合物均顯示出促進(jìn)黃瓜生根的活性,其促進(jìn)率最高可達(dá)到66.66%。

3 含硝基二苯醚類化合物的合成和生物活性研究

1903年，Cook[14]成功以Williamson法合成了一系列硝基二苯醚類化合物，但經(jīng)典的Williamson法有反應(yīng)條件較苛刻，不易控制，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)等缺點(diǎn)。近年來(lái)，已有多種方法合成硝基二苯醚類化合物，如超聲波法[15]、微波法[16]等。與此同時(shí)，硝基二苯醚類化合物也被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥[17]、醫(yī)藥[18，19]等領(lǐng)域。

2007年，張園園等[20]報(bào)道含硝基的多溴代羥基二苯醚類化合物。通過(guò)保護(hù)羥基然后硝化的方法,最終以較高產(chǎn)率合成目標(biāo)產(chǎn)物（見(jiàn)圖11）。目標(biāo)物的抑菌活性測(cè)試表明,該物質(zhì)對(duì)所測(cè)有害菌有很好的抑制作用,綜合抑菌效果明顯高于廣譜抗菌劑三氯新，證明硝基的引入能增強(qiáng)該類化合物的生物活性。

2008年，陳鷥等[21]合成了溴代二羥基硝基二苯醚類化合物（見(jiàn)圖12）。并考察了目標(biāo)化合物的殺菌活性。結(jié)果表明：其對(duì)所測(cè)試菌種具有較好的抑制作用,其中3個(gè)化合物在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5×10-6的濃度下抑菌率超過(guò)100%,能完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。

綜上所述，二苯醚類化合物具有優(yōu)良的生物活性，某些化合物已經(jīng)在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。目前二苯醚類化合物研究廣受醫(yī)療衛(wèi)生部門(mén)、植保部門(mén)及產(chǎn)業(yè)界關(guān)注，特別是在新農(nóng)藥的創(chuàng)制方面，將會(huì)產(chǎn)生新的高活性品種。

[1]Paul L，Schiff J.Bisbenzylisoquinoline alkaloids[J].J Nat Prod，1983,46（1）：1～43.

[2]Weber H A，Gloer J B.Interference competition among natural fungal competitors：An antifungal metabolite from the coprophilous fungus Preussia fleischhakii[J].J Nat Prod，1988,51（5）：879～883.

[3]Xiong F，F(xiàn)rancis J S，Kerry M H.Enzyme Inhibitors：New and Known Polybrominated Phenols and Diphenyl Ethers from Four Indo-Pacific Dysidea Sponges[J].Nat Prod，1995,58（9）：1384～1391.

[4]Geigy A G.Preparation of subsitued diphenyl ethers[P].CH：428758,196 7207231，1967-07-31.

[5]馬夢(mèng)林,向鋒,楊莉，等.溴氯混合鹵代羥基二苯醚抑菌劑的合成[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2004，16（1）：105～106.

[6]辛瑩,王玉良,馬夢(mèng)林，等.新型鹵代羥基三苯醚的合成與抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2004，24（11）：1461～1464.

[7]辛瑩，金洪，侯若彤,等.多溴代雙羥基二苯醚的合成與抑菌活性研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2006，18（11）：1346～1348.

[8]鄒燕，吳潔，侯若彤,等.新型溴代羥基二苯醚的合成及抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28（1）：111～114.

[9]Fuente J A，Manzanaro S Martin M J.Synthesis，activity and molecular modeling studies of novel human aldose reductase inhibitors based on a marine natural product[J].J Med Chem，2003，46（24）：5208～5521.

[10]Manmohan Chhibber,Gyamendra Kumar,Parasuruman T N C.Ramya,Namita Surolia Auadhesha Surolia Nouel diphonyl ethers：Desim,docking studies,and thibition of enog ACP reductase of Plasmodiucm faluiparum and Escherichia coli[J].Med Chem Lett，2006，23：8086～8098.

[11]趙青,張一賓.新穎二苯醚類除草劑HC-252的合成與應(yīng)用[J].世界農(nóng)藥，2000，22（4）：55～56.

[12]彭浩，寧麗紅，涂海洋,等.3-（2-氯-4-三氟甲基苯氧基）-N-雜環(huán)基苯甲酰胺的合成與植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性[J].應(yīng)用化學(xué)，2003，20（7）：643～646.

[13]寧麗紅，彭浩，涂海洋,等.3-（2-氯-4-三氟甲基苯氧基）-N-芳基苯甲酰胺的合成與植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)，2004，6（1）：74～76.

[14]Cook A N.Derivatives of phenylether[J].J Am Chem Soc，1903，25（1）：60～68.

[15]吳立城，譚平，張秋萍.超聲波輻射下二苯醚類化合物的相轉(zhuǎn)移催化合成[J].化學(xué)世界，1992，4：157～159.

[16]樊磊，張亞琳，王玉良,等.微波輻射條件下合成硝基二苯醚類化合物[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2001，13（2）：820～822.

[17]范蓮生.二苯醚類除草劑乙氧氟草醚[J].農(nóng)藥，2000，39（2）：39～40.

[18]Matsuo M，Taniguchi K.New 2-Aryliminoimidazolidines I Synthesis and Antihypertensive Properties of 2-（2-Phenoxyphenylimino）imidazolidines and Related Compounds[J].Chem Pharm Bull，1985，33（10）：4409～4421.

[19]Guendalina M C，Sergio H，Li Z，et al.Structure-Activity Relationship of New Growth Inhibitors of Trypanosoma cruzi[J].J Med Chem，1998，41（9）：1540～1554.

[20]張園園，羅仕忠，詹妍,等.2，3，5-三溴-4′-硝基-4，2′-雙羥基二苯醚的合成及其抑菌活性研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2007，19（7）：820～822.

[21]陳鷥，辛瑩，詹妍,等.溴代二羥基硝基二苯醚類化合物的合成與抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28（3）：498～502.

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1671-1246（2011）05-0155-03