宋竹田 胡大文

（中國(guó)石化集團(tuán)上海工程有限公司，上海 200120）

凍干是常用的一種生產(chǎn)技術(shù)，特別適用于溫度要求較為敏感的產(chǎn)品，比如生化及酶技術(shù)產(chǎn)品。近兩年隨著生化制藥工業(yè)的發(fā)展，凍干生產(chǎn)技術(shù)被廣泛使用，同時(shí)，對(duì)于大多數(shù)抗腫瘤藥物也廣泛采納凍干作為其制劑型式。因此，現(xiàn)結(jié)合筆者從事凍干車間設(shè)計(jì)的經(jīng)驗(yàn)，歸納一些心得與大家共享與討論。

1 規(guī)范對(duì)車間布置的要求

凍干為非最終滅菌產(chǎn)品，對(duì)比98版本的GMP和2010版GMP最終稿的區(qū)別主要有兩點(diǎn)：

(1)“處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放”是在B級(jí)區(qū)的，而98版本GMP要求在一萬(wàn)級(jí)區(qū)即可。也就是，滅菌后的工器具存放，以及灌封背景區(qū)域，膠塞的存放，灌封好的藥品輸送到凍干機(jī)，無(wú)菌衣的存取等都是在B級(jí)潔凈區(qū)和在B級(jí)潔凈區(qū)的背景下A級(jí)進(jìn)行。

(2)最終稿GMP要求軋蓋是在B級(jí)背景下的A級(jí)進(jìn)行的，注釋里提到，也可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。98版GMP只要求軋蓋在十萬(wàn)級(jí)即可。

2 設(shè)備

2.1 GMP對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、選型、維護(hù)、維修等作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品質(zhì)量，更好地執(zhí)行GMP，在設(shè)備選型方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

(1)生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。

(2)應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)那逑础⑶鍧嵲O(shè)備，以避免這類設(shè)備成為污染源。

(3)設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)或與產(chǎn)品級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。

2.2 主要設(shè)備選型

2.2.1 凍干機(jī)的選型

冷凍干燥機(jī)是以高真空、低溫方式進(jìn)行藥液干燥的設(shè)備，其過(guò)程是將藥液在低溫下凍結(jié)，并在凍結(jié)狀態(tài)下抽真空，使藥液在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥。冷凍干燥機(jī)的機(jī)型按裝載方式、腔體形狀、滅菌方式不同而不同，其余主要是配置和結(jié)構(gòu)的不同。凍干機(jī)根據(jù)產(chǎn)品工藝確定凍干機(jī)型式，再根據(jù)業(yè)主所要求的年產(chǎn)量，折算需裝載的小瓶數(shù)，根據(jù)各種瓶子的裝料系數(shù)，產(chǎn)品的凍干時(shí)間，以及每天生產(chǎn)批數(shù)，算出需要的凍干面積，再根據(jù)具體情況選擇適合產(chǎn)量的凍干機(jī)和匹配的凍干機(jī)數(shù)量。

2.2.2 配套的灌裝線的選用

半加塞液體灌封機(jī)對(duì)經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)合格后的藥液定量灌裝于西林瓶后半加塞，其質(zhì)量要求裝量準(zhǔn)確，半加塞位置正確。一般凍干車間采用的是單班制，根據(jù)每天每批的產(chǎn)量，以及灌裝機(jī)的速度，150-300瓶/分，選用相匹配的灌裝機(jī)。一般情況下，一班工作時(shí)間是6 h，而配套灌裝液宜在2－4個(gè)h內(nèi)灌完。根據(jù)產(chǎn)量以及灌裝速度，選取一對(duì)一模式還是一對(duì)多模式。但是，在一對(duì)多模式，多臺(tái)灌裝線小瓶經(jīng)軌道進(jìn)入凍干機(jī)，會(huì)存在著軌道交錯(cuò)進(jìn)凍干機(jī)時(shí)候的層流保護(hù)盲區(qū)。

2.2.3 凍干機(jī)出料方式

凍干機(jī)采用人工出料方式以及自動(dòng)出瓶機(jī)械出料。自動(dòng)出料，不但可重復(fù)性高，容易驗(yàn)證，而且保證了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，均一性。自動(dòng)出料系統(tǒng)，節(jié)省空間以及層流保護(hù)的面積，不再使用也省下托盤和小車清洗，消毒工作量。當(dāng)產(chǎn)量較小的時(shí)候，可選用人工出料，否則可能造成設(shè)備投資過(guò)大。當(dāng)然如果產(chǎn)量大的話，建議優(yōu)先考慮凍干機(jī)的自動(dòng)進(jìn)出瓶機(jī)械。

2.2.4 洗塞機(jī)的選型

洗塞機(jī)也是根據(jù)每天的產(chǎn)量以及每天的耗損率計(jì)算每批所需的塞子數(shù)，再進(jìn)行設(shè)備的選型，關(guān)鍵要點(diǎn)注意膠塞出料及暫存運(yùn)送方式，應(yīng)有連續(xù)的層流保護(hù)。

2.2.5 CIP和SIP設(shè)施

(1)凍干機(jī)內(nèi)部 CIP系統(tǒng)，在不需要拆分部件，工作狀態(tài)無(wú)需做重大調(diào)整的前提下，利用受控清潔液的循環(huán)系統(tǒng)，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)將一定溫度的清洗液通過(guò)密閉的管道對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行噴淋而達(dá)到清洗的目的，SIP系統(tǒng)則是蒸汽滅菌，現(xiàn)在很多供貨商都將凍干機(jī)自身CIP和SIP作為必配附件一同供貨。

(2)清潔劑的選配，化學(xué)能主要是加入其中的化學(xué)試劑產(chǎn)生的，它是決定清洗效果最主要的因素。可根據(jù)清洗對(duì)象污染性質(zhì)和程度、構(gòu)成材質(zhì)、水質(zhì)、所選清洗方法、成本和安全性等方面來(lái)選用清潔劑，并結(jié)合配料系統(tǒng)設(shè)計(jì)配備選配相應(yīng)的CIP和SIP系統(tǒng)。

3 車間布置

3.1 為降低污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。這就要求車間布置按照生產(chǎn)過(guò)程和操作程序，做到物順其流，人行其暢。既物料按生產(chǎn)流程順序，以最短的路線傳遞，避免往返交叉。工作人員上崗路線盡量短，不串崗，避免迂回曲折。最大限度地減少差錯(cuò)和交叉污染。工藝布局不當(dāng)不僅會(huì)導(dǎo)致操作不便，人物流混亂，造成差錯(cuò)、污染，也不利于設(shè)備的安裝、清洗、維護(hù)、檢修，而影響凈化空調(diào)的氣流組織，增加能源消耗和建設(shè)成本。

3.2 一般配液使用活性碳，其貯存稱量要與其它一般原料分開(kāi)。稱量間應(yīng)盡量靠近濃配間，縮短物料在潔凈區(qū)內(nèi)的輸送。因?yàn)?，活性炭稱量配置的時(shí)候，容易產(chǎn)塵，需要在獨(dú)立的稱量間進(jìn)行，并在稱量臺(tái)上應(yīng)設(shè)必要的捕塵裝置，并加潤(rùn)濕調(diào)碳，以減少對(duì)凈化區(qū)的污染。

3.3 核心的分裝區(qū)和其它B級(jí)區(qū)域應(yīng)有適當(dāng)分隔，以利獲取足夠的回風(fēng)面積。

3.4 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循相關(guān)規(guī)程，并最好在單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作。原則上布置兩個(gè)洗衣間，D級(jí)區(qū)內(nèi)一個(gè)，普通區(qū)一個(gè)。但是無(wú)菌區(qū)的工衣，可以在D級(jí)環(huán)境下洗好，整理好，放入真空滅菌柜滅菌，滅菌好的工衣在B級(jí)區(qū)取。

3.5 考慮到大設(shè)備的安裝，維修和替換，凍干機(jī)房宜靠外墻布置，并宜沿進(jìn)場(chǎng)路線適當(dāng)考慮設(shè)置吊裝點(diǎn)，并在凍干機(jī)房考慮凍干備件室以及監(jiān)控室。

3.6 對(duì)高致敏，生物制品（如：疫苗），β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類，性激素類避孕藥品等藥品廠房，生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備都有專門的要求。凍干車間生產(chǎn)抗腫瘤類，激素類，致敏性類藥物宜考慮潔凈區(qū)人員的更衣進(jìn)出通道分開(kāi)，盡量減少交叉污染。

3.7 非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋也可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。所以若軋蓋間按C級(jí)設(shè)計(jì)，加塞瓶須經(jīng)層流保護(hù)送至帶層流的軋蓋機(jī)，鋁蓋需滅菌后通過(guò)滅菌柜再送至軋蓋間。

4 要探討的話題

4.1 關(guān)于隔離操作

采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，而高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用。無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。另外，隔離操作系統(tǒng)，無(wú)菌區(qū)域所需空間少，背景環(huán)境簡(jiǎn)單，更衣程序變得簡(jiǎn)單。因?yàn)闊o(wú)菌區(qū)域減小，以及空調(diào)，無(wú)菌服等方面運(yùn)行成本降低，對(duì)操作人員更好的保護(hù)，更確保產(chǎn)品的安全，減少環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染。在滿足工藝的前提下，隔離器操作的采用應(yīng)該優(yōu)先考慮。

4.2 關(guān)于軋蓋間

根據(jù)修訂稿GMP，軋蓋可在C級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的微粒，鋁屑污染其他房間，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。建議在C級(jí)區(qū)布置軋蓋間。即使在B級(jí)區(qū)布置軋蓋間那么該B級(jí)區(qū)宜與灌裝的B級(jí)區(qū)分開(kāi)，同時(shí)注意分界處的輸送軌道設(shè)計(jì)。

4.3 建議凍干機(jī)采用自動(dòng)進(jìn)出瓶機(jī)械

凍干機(jī)采用自動(dòng)進(jìn)出瓶機(jī)械，為提高產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)約投資，為業(yè)主今后的發(fā)展及在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中提高應(yīng)變能力。

作為一些中大型企業(yè)凍干產(chǎn)品的產(chǎn)量比較大，使用人工凍干機(jī)進(jìn)出料不大現(xiàn)實(shí)，人作為最大污染源，當(dāng)產(chǎn)量增大，人員數(shù)增加，在百級(jí)層流下工作，對(duì)整個(gè)關(guān)鍵潔凈區(qū)的環(huán)境會(huì)造成破壞和污染。采用自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng),方便操作及驗(yàn)證,并可減少人為污染源,最終為市場(chǎng)提供最穩(wěn)定、最優(yōu)秀的產(chǎn)品。但是，目前該套輔助設(shè)備的投入一般是整個(gè)項(xiàng)目中花費(fèi)最多的，大概占到設(shè)備購(gòu)置費(fèi)的50%。

對(duì)制藥工業(yè)用真空冷凍干燥設(shè)備相配套的小瓶自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，要滿足以下功能需求：能將西林瓶準(zhǔn)確可靠地送至凍干機(jī)箱內(nèi)。此功能系統(tǒng)必須完成以下操作：能計(jì)算出一排與凍干機(jī)擱板尺寸相匹配的西林瓶數(shù)量，對(duì)其進(jìn)行排列與定位，并將其準(zhǔn)確送至指定位置。在此過(guò)程運(yùn)行中，所排列的西林瓶不能發(fā)生傾倒。當(dāng)凍干完成后，將西林瓶制品從凍干機(jī)擱板送至指定位置，從而完成卸料。全自動(dòng)連續(xù)裝卸料。在整個(gè)西林瓶裝卸料過(guò)程中，其各項(xiàng)操作均為自動(dòng)執(zhí)行，無(wú)需人工干預(yù)，并可通過(guò)自動(dòng)控制系統(tǒng)來(lái)完成各操作動(dòng)作的協(xié)調(diào)控制和連續(xù)操作。同時(shí)，監(jiān)控系統(tǒng)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行情況進(jìn)行監(jiān)控，若系統(tǒng)出現(xiàn)故障時(shí)能夠報(bào)警，并有手動(dòng)裝置來(lái)應(yīng)付突然發(fā)生的緊急情況。較低的設(shè)計(jì)和制造成本，能綜合運(yùn)用機(jī)電一體化技術(shù)，降低整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制造成本，使其具有較好的推廣性。

另外，使用自動(dòng)進(jìn)出瓶機(jī)械，能提高生產(chǎn)效率，快速、清潔，能精確裝料與卸料；節(jié)省無(wú)菌室空間，生產(chǎn)線投資少；全自動(dòng)操作，無(wú)需產(chǎn)品托盤，省去托盤的清洗、消毒和儲(chǔ)存費(fèi)用；人員無(wú)需與產(chǎn)品接觸，可100%保證產(chǎn)品在無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)；設(shè)備可進(jìn)行在位清洗；配套設(shè)施少，無(wú)需推車及其他設(shè)備。

作為企業(yè)長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展，應(yīng)該考慮使用自動(dòng)進(jìn)出瓶機(jī)械。同時(shí)，隨著新版GMP概念不斷推廣，將逐步成為主流配置。

4.4 空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

凍干核心區(qū)域無(wú)菌（潔凈）狀態(tài)形成與保持的關(guān)鍵依賴于良好的HVAC系統(tǒng)控制。根據(jù)生產(chǎn)需要以及特殊區(qū)域（如：活性炭稱量、軋蓋間）的控制要求，參照國(guó)外工程公司經(jīng)驗(yàn)，可能分列多個(gè)小系統(tǒng)設(shè)計(jì)要比簡(jiǎn)單的集中的大系統(tǒng)更為適合。盡量做到在滿足生產(chǎn)需要的同時(shí)，減少運(yùn)行成本。

以上是筆者進(jìn)行凍干車間設(shè)計(jì)的一些心得體會(huì)，歡迎大家交流。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 《2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)最終稿》.

[2] 田耀華 .凍干粉針劑的設(shè)備選擇要點(diǎn)與工藝布置細(xì)節(jié)[J]. 機(jī)電信息, 2004, 15.

[3] 曹喆辰, 殷杰 .凍干機(jī)的自動(dòng)出料系統(tǒng)和卸料系統(tǒng)[J]. 機(jī)電信息, 2004, 15.