張 琳，郝選明，鄧樹勛，肖 鵬

（華南師范大學(xué)a.生命科學(xué)學(xué)院，b.體育科學(xué)學(xué)院，廣州 510631）

P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1與骨髓祖細(xì)胞胸腺歸巢

張 琳a，郝選明b，鄧樹勛b，肖 鵬a

（華南師范大學(xué)a.生命科學(xué)學(xué)院，b.體育科學(xué)學(xué)院，廣州 510631）

骨髓衍生的祖細(xì)胞歸巢入胸腺是T細(xì)胞發(fā)育必需的過(guò)程，因?yàn)樾叵俨话哂凶晕腋履芰Φ脑煅杉?xì)胞，它需要從血液中添補(bǔ)祖細(xì)胞，此過(guò)程依賴多級(jí)細(xì)胞粘附分子和趨化因子的銜接.細(xì)胞粘附分子選擇素和它的配體PSGL－1在淋巴樣祖細(xì)胞歸巢入胸腺的過(guò)程中發(fā)揮重要作用.綜述了選擇素／配體PSGL－1的生物學(xué)特征及其相互作用對(duì)骨髓祖細(xì)胞胸腺歸巢及胸腺－骨髓反饋環(huán)的影響和作用機(jī)制.

P－選擇素／P－選擇素糖蛋白配體－1；骨髓；祖細(xì)胞歸巢；胸腺

T細(xì)胞在胸腺發(fā)育中有著重要作用，然而胸腺不含有長(zhǎng)期自我更新的祖細(xì)胞，但是T細(xì)胞增殖必須依靠骨髓造血祖細(xì)胞，因此，祖細(xì)胞只有通過(guò)血流周期性地輸入到胸腺來(lái)維持［1，2］.目前對(duì)祖細(xì)胞進(jìn)入胸腺的分子基礎(chǔ)的理解還不充分.這一過(guò)程可能類似于成熟白細(xì)胞的歸巢，它包括選擇素介導(dǎo)對(duì)脈管內(nèi)皮的弱粘附，伴隨趨化因子信號(hào)，通過(guò)整合素的強(qiáng)粘附以及血細(xì)胞滲出等［3，4］.一些粘附分子如淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1，α4β1，α5β1，胸腺細(xì)胞標(biāo)志CD44等在胸腺細(xì)胞發(fā)育的遷移中是必需的化合物［5，6］.P－選擇素（P－selectin）是細(xì)胞黏附分子選擇素家族的重要成員，P－選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附是機(jī)體正常防御和生理止血得以存在和維持的重要基礎(chǔ).近年的研究表明，P－選擇素及其配體與骨髓祖細(xì)胞胸腺歸巢的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

1 P－選擇素的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

選擇素（Selectin）屬于細(xì)胞粘附分子（Cell adhesion molecule，CAM）家族，介導(dǎo)血循環(huán)細(xì)胞與細(xì)胞之間和細(xì)胞與血管內(nèi)皮之間的粘連反應(yīng).Selectin包括3種亞類分子：L－selectin、E－selectin和P－selectin，它們主要在活化的白細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞與血小板、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘連反應(yīng).

P－selectin亦稱 GMI－140，CD62P或血小板活化依賴顆粒表面膜蛋白（PADCEM）.P－selectin最早發(fā)現(xiàn)在活化的血小板上［7］，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其亦可在活化的內(nèi)皮細(xì)胞合成中表達(dá)［8］.P－selectin存在于血小板的α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞棒管狀 Weibel－Palade小體內(nèi)，在凝血酶、組胺、補(bǔ)體C5b9等刺激下，α顆粒和棒狀小體膜迅速與細(xì)胞膜融合而在細(xì)胞膜上表達(dá)［9］.P－selectin是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為1.4×105，由789個(gè)氨基酸殘基組成，分為5個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域（是主要識(shí)別和結(jié)合配體的位點(diǎn)），表皮生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)域，9個(gè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白重復(fù)序列，C端的跨膜結(jié)構(gòu)域，胞漿短尾結(jié)構(gòu)域等.人的P－selectin基因定位于1q21—24.膜上P－selectin主要以寡聚體及二聚體形式存在.P－selectin分2種類型：一種為可溶性P－selectin，不含跨膜區(qū)域，呈現(xiàn)為一種血漿可溶解狀態(tài)；另一種為跨膜P－selectin.跨膜P－selectin表達(dá)于血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上，與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞上的抗原結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞在內(nèi)皮上粘附、滾動(dòng)、聚集及活化并釋放炎癥遞質(zhì)，參與炎癥過(guò)程；它還參與了淋巴細(xì)胞的再循環(huán)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢.可溶性P－selectin可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制白細(xì)胞表面的受體與跨膜P－selectin結(jié)合，從而阻止白細(xì)胞粘附、活化，是機(jī)體重要的反饋機(jī)制.可溶性P－selectin反映了內(nèi)皮細(xì)胞和血小板P－selectin的表達(dá)，可作為P－selectin上調(diào)／下調(diào)的標(biāo)志.由于跨膜P－selectin表達(dá)的時(shí)間僅數(shù)分鐘甚至數(shù)秒，因而常常通過(guò)測(cè)定血漿可溶性P－selectin的濃度來(lái)判斷P－selectin的表達(dá).

靜止的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)或低水平表達(dá)P－選擇素，當(dāng)其受到凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子等激活后，靜息的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞很少表達(dá)P－選擇素，在凝血酶、組胺、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、白 介 素－1β（interferon－1β，IL－1β）、脂多糖（lipopolysacchride，LPS）、氧自由基、補(bǔ)體C5a、高血糖等刺激下，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，顆粒膜與細(xì)胞膜迅速融合，可使已儲(chǔ)存的P－選擇素于數(shù)分鐘內(nèi)在細(xì)胞表面表達(dá)［10］，從而介導(dǎo)白細(xì)胞的俘獲，并順血流方向沿內(nèi)皮細(xì)胞表面向損傷部位滾動(dòng)，這是白細(xì)胞牢固黏附和移行外滲的最初亦是最關(guān)鍵的階段.

2 P－選擇素的配體

P－選擇素有多種配體，包括P－選擇素糖蛋白配體－1（P－selectin glycoprotein ligand 1，PSGL－1 或CD162），LewisX抗原，sialyl－Lew－X，硫酸糖脂和腦硫脂等［11］.P－選擇素分子識(shí)別的配體都是一些寡糖基團(tuán)，它們可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，主要分布于多種細(xì)胞表面，具Ca2＋依賴性，介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、血小板粘附反應(yīng)及在血管內(nèi)皮上的滾動(dòng).

PSGL－1是一種Ⅰ型膜結(jié)構(gòu)蛋白，由2個(gè)相同的粘蛋白樣亞基通過(guò)二硫鍵構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為2.40×105.PSGL－1屬于唾液酸粘蛋白家族，在大多數(shù)T淋巴細(xì)胞、外周單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞上表達(dá)［12］.構(gòu)效研究表明，P－選擇素和PSGL－1的高親和力結(jié)合與 PSGL－1結(jié)構(gòu)中SLex（Sialyl Lewisx）O－鏈接型聚糖及硫酸化酪氨酸（包括 Tyr7，Tyr10的硫酸化）的存在密切相關(guān).P－選擇素和PSGL－1的相互作用可以介導(dǎo)白細(xì)胞在活化內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)及活化血小板在白細(xì)胞周圍的異型聚集（heterotypic aggregation）［13］.

研究表明，PSGL－1能完成P－選擇素所有的生理學(xué)意義上的功能，因此PSGL－1是目前發(fā)現(xiàn)的最具特征的P－選擇素配體.PSGL－1的單克隆抗體PL－1能完成阻斷由P－選擇素介導(dǎo)的人類中性粒細(xì)胞的滾動(dòng)［14］，它也是P－選擇素刺激T細(xì)胞的主要配體［15］.體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，雖然PSGL－1結(jié)構(gòu)中的SLex在細(xì)胞表面的表達(dá)不到1%，但它與P－選擇素的結(jié)合對(duì)于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的發(fā)展是必需的［16］.

3 P－選擇素／PSGL－1對(duì)骨髓祖T細(xì)胞胸腺歸巢的作用

P－選擇素在胸腺內(nèi)皮組織和骨髓的淋巴祖細(xì)胞中表達(dá)，是淋巴樣祖細(xì)胞歸巢入胸腺必需的化合物.血管內(nèi)多級(jí)粘附級(jí)聯(lián)的基本活動(dòng)首先是借助于毛細(xì)血管后微靜脈圈合和滾動(dòng)快速流動(dòng)的粒細(xì)胞.這一步驟最重要的粘附分子是選擇素和它們的糖蛋白配體.聯(lián)體結(jié)合、競(jìng)爭(zhēng)性胸腺重建和短期歸巢分析都表明，P－選擇素和它的配體PSGL－1是胸腺歸巢過(guò)程的主要功能性組成部分.與野生型小鼠相比，實(shí)驗(yàn)中胸腺缺乏PSGL－1會(huì)導(dǎo)致含有較少的早期胸腺祖細(xì)胞和增加前胸腺細(xì)胞的空位（empty niches），而且，定居胸腺祖細(xì)胞的數(shù)量控制胸腺表達(dá)P－選擇素，這提示P－選擇素表達(dá)的調(diào)節(jié)由胸腺“位置占有傳感器”（niche occupancy sensor）進(jìn)行，而這可能是祖細(xì)胞直接進(jìn)入胸腺的常規(guī)途徑［17］.

為確定這些分子的作用，Scimone M L，等［18］用中和單克隆抗體完成了短期過(guò)繼性轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn).結(jié)果表明，單克隆抗體能夠阻斷E－或L－選擇素但不影響CLP－2歸巢入胸腺，但抗P－選擇素使從胸腺中回收的hCD25＋細(xì)胞減少了67%±3%.結(jié)合抑制所有3種選擇素沒(méi)有進(jìn)一步的影響這一現(xiàn)象，提示P－選擇素是胸腺中完成這個(gè)過(guò)程唯一的選擇素.Scimone M L，等［18］還比較了來(lái)自 PSGL－1－／－和WT小鼠的lin－BM細(xì)胞的胸腺趨向性.發(fā)現(xiàn)WT小鼠的lin－BM細(xì)胞歸巢向胸腺比PSGL－1－／－細(xì)胞高2.6±0.6倍.這些結(jié)果與上述報(bào)導(dǎo)結(jié)果一致，確立了P－selectin／PSGL－1通路在淋巴樣祖細(xì)胞向胸腺歸巢中的作用.

4 胸腺對(duì)骨髓祖T細(xì)胞胸腺歸巢的反饋與P－選擇素的表達(dá)

如前所述，由于胸腺不包含長(zhǎng)期自我更新的祖細(xì)胞，為維持T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育和增殖，骨髓造血祖細(xì)胞必須依靠血液流動(dòng)歸巢入胸腺，但是目前還不清楚骨髓祖T細(xì)胞的歸巢及胸腺細(xì)胞的再增殖過(guò)程是連續(xù)的或者是間斷的.Foss D L，等［19］應(yīng)用2種方法證實(shí)了如下結(jié)果：即前胸腺細(xì)胞在成體中的輸入是一個(gè)門控的、不連續(xù)的現(xiàn)象.首先，用未照射的Ly 5同類系小鼠，通過(guò)定量的胸腺內(nèi)注射和靜脈注射的骨髓過(guò)繼性移植分析，對(duì)胸腺嵌合現(xiàn)象年齡依賴的接納能力進(jìn)行研究.其次，通過(guò)聯(lián)體生活小鼠的同步分離來(lái)研究血液來(lái)源的胸腺祖細(xì)胞的輸入動(dòng)力學(xué).結(jié)果顯示，在胸腺內(nèi)注射BM細(xì)胞后，大于60%的3～18周齡的小鼠發(fā)生了胸腺嵌合現(xiàn)象，而且嵌合現(xiàn)象的水平（范圍：5%～90%供者來(lái)源的細(xì)胞）呈周期性的變化（周期：3～5周）.而靜脈內(nèi)注射受者成為嵌合體的只有11%～14%，而且嵌合現(xiàn)象的發(fā)生也是間歇性的（感應(yīng)周期大約為1周；不應(yīng)期大約為3周）.對(duì)于靜脈注射的小鼠，嵌合現(xiàn)象在胸腺兩頁(yè)中同時(shí)發(fā)生；只有大多數(shù)胸腺祖細(xì)胞在胸腺內(nèi)位置排空后閘門才打開；接下來(lái)的胸腺細(xì)胞產(chǎn)生波發(fā)生在兩門控間歇期.

在Foss D L等證實(shí)了成年小鼠前胸腺細(xì)胞的輸入胸腺是門控的、間歇的、胸腺細(xì)胞的產(chǎn)生過(guò)程也是不連續(xù)的、有波動(dòng)的（雖然有重疊）之后，Donskoy E，等［20］進(jìn)一步證實(shí)了成體小鼠胸腺門控輸入與骨髓動(dòng)員周期是協(xié)調(diào)一致的.實(shí)驗(yàn)在正常的、未放射的和聯(lián)體生活的小鼠中進(jìn)行研究，在兩種正常狀態(tài)和再生的骨髓中，胸腺祖細(xì)胞的蓄積是周期性的（3－5周），接下來(lái)釋放到血液中大約是1周，而且是在胸腺內(nèi)門控開放之前.這個(gè)結(jié)果表明，周期性的供者來(lái)源的胸腺細(xì)胞前體能在內(nèi)源性前胸腺細(xì)胞動(dòng)員之前，暫時(shí)地（大約1周）在骨髓建立高水平的嵌合現(xiàn)象，由此推斷可能是占據(jù)己經(jīng)排空的胸腺微環(huán)境中的位置.因此，他們推斷在胸腺和骨髓之間可能有一個(gè)反饋環(huán)的存在，即：胸腺－骨髓反饋環(huán)（thymus－bone marrow feedback loop）.在這個(gè)反饋環(huán)中，每個(gè)胸腺的感應(yīng)期由可擴(kuò)散的細(xì)胞因子在胸腺產(chǎn)生和／或骨髓前胸腺細(xì)胞釋放的原始環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié).Goldschneider I［21］也認(rèn)為，胸腺祖細(xì)胞從骨髓中遷入是一個(gè)周期性的過(guò)程，與胸腺接納能力（開閘）的暫時(shí)周期性相一致，而且這些事件與胸腺－骨髓反饋環(huán)一致.在這個(gè)環(huán)中，三陰性（CD3－CD4－CD8－）胸腺細(xì)胞發(fā)育的波動(dòng)性與在胸腺皮質(zhì)分層區(qū)域中的基質(zhì)細(xì)胞相互作用，從而誘導(dǎo)可擴(kuò)散的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的產(chǎn)生、遷移和募集胸腺祖細(xì)胞.

Gossens K，等［22］進(jìn)一步研究表明，胸腺祖T細(xì)胞（Thymic T cell progenitor，TCP）輸入的周期性與門控依賴于P－選擇素及配體在TCP上的表達(dá).胸腺內(nèi)TCP位置的占據(jù)被認(rèn)為是調(diào)節(jié)TCP輸入起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，而這是胸腺內(nèi)環(huán)境對(duì)祖T細(xì)胞歸巢的負(fù)反饋機(jī)制之一.研究表明，P－選擇素在胸腺上是周期性表達(dá)的，是保持胸腺門控機(jī)制的重要組成部分.胸腺TCP接納能力（receptivity）的周期性和最早期的胸腺內(nèi)TCP池的容量依賴于功能性的P－選擇素配體在TCP上的出現(xiàn).而且，周期性血淋巴細(xì)胞的數(shù)量直接影響胸腺P－選擇素表達(dá)和TCP接納能力.Cyster J G［23］也認(rèn)為，胸腺前體細(xì)胞在胸腺歸巢的需要量與P－選擇素有關(guān).當(dāng)已有祖T細(xì)胞移走時(shí)，對(duì)骨髓祖細(xì)胞的歸巢是有利的.胸腺中祖T細(xì)胞位置空缺與胸腺P－選擇素的表達(dá)呈正相關(guān).影響胸腺P－選擇素表達(dá)的機(jī)制還不明確，對(duì)1－磷酸－鞘氨醇（sphingosine－1－phosphate，S1P）的研究發(fā)現(xiàn)，S1P作為一個(gè)反饋信號(hào)，具有能介導(dǎo)外周淋巴池對(duì)胸腺TCP接納能力的作用.因此胸腺TCP輸入受輸入早期胸腺空位占有率（niche occupancy）和外周淋巴池的雙重控制，而這一控制過(guò)程是通過(guò)S1P介導(dǎo)的.這就提供了S1P介導(dǎo)從反饋外周到胸腺P－選擇素表達(dá)的證據(jù).

但Gui J，等［24］提出了不同的研究結(jié)果，它們認(rèn)為，衰老與所有T細(xì)胞亞群數(shù)量減少相關(guān)聯(lián)，包括早期祖T細(xì)胞.然而，還不清楚是否是由于募集的淋巴樣血祖細(xì)胞（lymphohematopoietic progenitor cells，LPCs）不足而導(dǎo)致胸腺的衰老，或者是由于T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育異常所致.他們發(fā)現(xiàn)，來(lái)自幼年小鼠的LPCs的募集與老年小鼠的LPCs的募集數(shù)量沒(méi)有任何差異.然而，將來(lái)自幼年小鼠的胸腺基質(zhì)細(xì)胞（thymic stromal cells，TSCs）表達(dá)相似水平的P－選擇素，補(bǔ)充到老年小鼠的胸腺時(shí)，老年小鼠胸腺細(xì)胞的數(shù)量?jī)芍芎竺黠@地減少，表明在老齡胸腺中T細(xì)胞發(fā)育或增殖存在缺陷.他們還發(fā)現(xiàn)來(lái)自老年和幼年小鼠的LPCs在胎兒胸腺移植中，有相似的定居胎兒胸腺的能力.與幼年小鼠相比，老年小鼠的胸腺上皮（hymic epithelial cells，TECs）細(xì)胞增殖能力較低，而凋亡率上升.而且用抗體進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)老年小鼠的皮質(zhì)和髓質(zhì)TECs呈現(xiàn)出衰老胸腺基質(zhì)的特征：結(jié)構(gòu)紊亂，與青年小鼠相比，髓質(zhì)的細(xì)胞構(gòu)成減少，髓質(zhì)微環(huán)境中凋亡的胸腺細(xì)胞亞群增加.他們推斷，衰老并沒(méi)有損傷胸腺LPCs的募集，但胸腺上皮結(jié)構(gòu)的異常，特別是髓質(zhì)TEC功能的紊亂可能是由于LPCs的胸腺發(fā)育提供支持不足造成的.

5 問(wèn)題與展望

如上所述，P－選擇素和它的配體PSGL－1對(duì)淋巴樣祖細(xì)胞歸巢入胸腺是必需的，并在其間發(fā)揮重要的作用.骨髓祖T細(xì)胞胸腺歸巢與否直接影響到T細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)育、增殖及其分化，從而對(duì)細(xì)胞免疫乃至整個(gè)免疫系統(tǒng)將會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響.因此，從骨髓祖細(xì)胞胸腺歸巢探討T細(xì)胞的發(fā)育規(guī)律及其調(diào)控因素可以從源頭上解釋免疫抑制的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及其調(diào)控因素，從而為提高機(jī)體免疫能力提供新的思路和方法.那么，在機(jī)體內(nèi)外環(huán)境改變等應(yīng)激情況，如運(yùn)動(dòng)，特別是大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)形成機(jī)體免疫抑制的過(guò)程中，是否造成對(duì)祖T細(xì)胞胸腺歸巢規(guī)律的改變，骨髓—胸腺反饋環(huán)的變化規(guī)律又如何？其中包括哪些調(diào)控機(jī)制，哪種／哪些因素起主要作用？P－選擇素／PSGL－1在其中是否發(fā)揮作用，其作用程度如何，與哪些因素的關(guān)聯(lián)最為密切等問(wèn)題仍待求解.另外，眾所周知，P－選擇素及其配體參與炎癥、凝血反應(yīng)等，廣泛作用于多種生理病理的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，那么，P－選擇素的這種生理病理作用與其影響祖T細(xì)胞歸巢之間的效應(yīng)對(duì)整個(gè)生命體的機(jī)能產(chǎn)生影響的關(guān)系何在？不同運(yùn)動(dòng)的形式、運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度以及運(yùn)動(dòng)的類型是否影響這種關(guān)系，其調(diào)節(jié)機(jī)制如何等等都是在今后研究中值得關(guān)注的問(wèn)題.

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P－selectin／PSGL－1and homing of bone marrow－derived progenitors to thymus

ZHANGLina，HAOXuanmingb，DENGShuxunb，XIAOPenga
（a.College of Life Science，b.School of Sports Science，South China Normal University，Guangzhou 510631，China）

Homing of bone marrow（BM）－derived progenitors to the thymus is essential for T cell development，because the thymus does not contain hematopoietic stem cells（HSC）with unlimited self－renewing capacity，it needs to recruit progenitors from the blood.The process is considered to depend on the multistep engagement of adhesion molecules and chemoattractants.This cascade involves selectin and its ligand interactions，signaling of chemokine through its receptor，and activation－induced binding of the integrins to their respective ligands.P－selectin／PSGL－1 play a significant role.The biological characterization of P－selectin／PSGL－1and the effects on homing of bone marrow－derived progenitors to the thymus and thymus－bone marrow feedback loop of P－selectin／PSGL－1interaction are summarized.

P－selectin／PSGL－1；bone marrow；progenitor cell homing；thymus

R392.1

A

1671－1114（2011）02－0077－05

2010－10－16

廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（9151063101000059）

張 琳（1971—），女，在站博士后，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)免疫學(xué).

郝選明（1954—），男，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)免疫學(xué).

（責(zé)任編校 紀(jì)翠榮

）