譚 歡

骨骼肌衰老是指在增齡過程中骨骼肌丟失，具體數(shù)值是指肌肉面積指數(shù)［肌肉面積(kg)/身高(m2)］比年輕人的平均值低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［1］。有關(guān)骨骼肌衰老機(jī)制的研究理論提出了很多，都有一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本文采用文獻(xiàn)綜述法從一個(gè)側(cè)面來研究骨骼肌衰老發(fā)生的機(jī)制，探討細(xì)胞凋亡對(duì)于骨骼肌衰老的作用，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和熱限制可以增強(qiáng)骨骼肌功能。

1.細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束生命的過程，最后細(xì)胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體，被其他細(xì)胞吞噬［2］。細(xì)胞凋亡是具有高度調(diào)控作用的自發(fā)性程序死亡過程。細(xì)胞凋亡是單個(gè)細(xì)胞的死亡，不涉及周圍組織的死亡和破裂。衰老性骨骼肌中發(fā)生的細(xì)胞凋亡存在某種細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑。研究表明，細(xì)胞凋亡率或骨骼肌中的細(xì)胞凋亡隨年齡增加而增加，衰老性骨骼肌具有線粒體功能障礙和鈣穩(wěn)態(tài)失衡的特征，兩者都能激活細(xì)胞凋亡在各個(gè)信號(hào)途徑發(fā)生作用［3］。

在氧化磷酸化過程中，細(xì)胞供能所需的ATP中90%由線粒體生成，隨著年齡增加，在不同的組織中出現(xiàn)線粒體氧化功能的衰退、線粒體DNA(mtDNA)氧化損傷增加，而且由于保護(hù)性組蛋白的缺失，修復(fù)機(jī)制中相關(guān)性損傷，線粒體內(nèi)膜的損傷，mtDNA較之核DNA更易受到活性氧簇(ROS)的損傷，如超氧負(fù)離子(O－2)和過氧化氫［4，5］。mtDNA修復(fù)和突變的累積受到蛋白和酶途徑的調(diào)控，其調(diào)控途徑是通過對(duì)呼吸鏈電子傳遞和ATP的生成進(jìn)行的應(yīng)答［6］。在這些進(jìn)程中，特別是能量產(chǎn)生的減少，涉及增齡過程中線粒體功能和組織功能障礙造成的細(xì)胞生成力的減弱，細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡的增加。Drew B對(duì)12月和26月齡Fisher 344大鼠的腓腸肌進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在老年性肌肉中ATP含量和ATP生成比例有大約50%的減少［7］。Baynes JW用核磁共振進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)老年性(平均年齡69歲)股四頭肌肌肉平均ATP生成含量是年輕受試者(平均年齡39歲)的50%左右［8］。因此由于氧化應(yīng)激引起的線粒體功能障礙可能是導(dǎo)致老年性肌肉萎縮的原因之一。隨著年齡增長(zhǎng)體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生糖化終產(chǎn)物(AGE)和脂肪氧化酶終產(chǎn)物(ALE)［8］。AGE和ALE可能在細(xì)胞外間隙和細(xì)胞內(nèi)蛋白(如肌球蛋白)中堆積，損傷肌肉的功能特性和蛋白活性。體外研究中，肌球蛋白的糖化作用降低肌肉的運(yùn)動(dòng)速度，從而使其機(jī)械性能減弱，這些變化可能與骨骼肌衰老有關(guān)［9］。

在骨骼肌細(xì)胞中，鈣離子是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特殊結(jié)構(gòu)肌漿網(wǎng)(SR)產(chǎn)生，使肌肉能正常收縮而保持穩(wěn)定水平。近來研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集可以激活Caspases－12而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。半胱氨酸蛋白酶(caspases)是內(nèi)切蛋白酶，參與細(xì)胞最終死亡的全過程。Caspases－12是位于SR細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的半胱氨酸蛋白酶，正常情況下Caspases以非活性的半胱氨酸酶原形式存在，溶蛋白性裂解后導(dǎo)致異二聚作用可以使其激活。細(xì)胞凋亡的發(fā)生由caspases串聯(lián)反應(yīng)激活，首先caspases啟動(dòng)子(如caspases－8，caspases－9，caspases－12)被激活，啟動(dòng)子激活后裂解、活化為caspases效應(yīng)子(如caspases－3，caspases－7)。這些caspases效應(yīng)子發(fā)生蛋白質(zhì)水解，最后導(dǎo)致細(xì)胞分解、死亡。Caspases－12含量和鈣蛋白酶的激活都與細(xì)胞凋亡的SR介導(dǎo)途徑相關(guān)［10］。Always發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，大鼠跖肌中 Capase－9活性增加，說明線粒體介導(dǎo)途徑在骨骼肌衰老中起重要作用［11］。保護(hù)性的抗氧化防御機(jī)制可能不足以抵抗由附近區(qū)域的線粒體釋放的過氧化氫對(duì)肌漿網(wǎng)造成的損傷。因此在衰老性肌肉中，線粒體功能障礙和鈣穩(wěn)態(tài)失衡對(duì)于細(xì)胞凋亡的進(jìn)程中起關(guān)鍵性的作用。

2.熱量限制

熱量限制延緩衰老的研究已有近70年的歷史，許多實(shí)驗(yàn)不斷證實(shí)，在滿足機(jī)體對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)素需要量的前提下，適當(dāng)限制能量攝入，能明顯延緩衰老的速度［12］。熱量限制是目前所知的唯一由實(shí)驗(yàn)介導(dǎo)研究后確認(rèn)可以持續(xù)減緩衰老過程的因素。以嚙鼠動(dòng)物為研究對(duì)象，在保證其足夠營(yíng)養(yǎng)的前提下，限制其隨意飲食熱量的40%后發(fā)現(xiàn)，它們的壽命最大值延長(zhǎng)大約30%～40%。熱限制減緩了全身器官的功能衰退速度，同時(shí)降低了老年性相關(guān)疾病，例如癌癥、糖尿病、阿爾茨海默氏病等［13］。衰老過程中鐵在肌肉內(nèi)的積累會(huì)引起氧化損傷，增加患骨骼肌衰老的風(fēng)險(xiǎn)，而熱量限制飲食法可抵消此負(fù)面作用。限制能量攝入能提高腦組織的一氧化氮含量，并且使血清中超氧化物歧化酶活性增高，增強(qiáng)細(xì)胞清除自由基的能力，提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生物學(xué)效應(yīng)可以持久發(fā)揮，起到抗衰老作用［14］。

3.運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)衰老性骨骼肌的影響

衰老增加了肌肉損傷的發(fā)生率，炎癥反應(yīng)使衰老的肌肉受到進(jìn)一步的氧化應(yīng)激。衰老時(shí)肌肉的修復(fù)能力和再生能力減弱，增大細(xì)胞的氧化損傷，加之已存在的與衰老有關(guān)的病理情況能加劇這些危險(xiǎn)。適度的體育活動(dòng)可改善老年人肌肉的機(jī)械力、強(qiáng)度和耐受性，使肌肉對(duì)急性損傷和慢性炎癥的易傷性和脆弱性降低，而劇烈的運(yùn)動(dòng)因增加肌肉氧流量而引起細(xì)胞氧化損傷。美國(guó)著名的FAST試驗(yàn)得出結(jié)論，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)身體功能均有益，其中抗阻訓(xùn)練是能夠顯著提高肌肉質(zhì)量和力量的運(yùn)動(dòng)方式。大量研究發(fā)現(xiàn)老年人進(jìn)行抗阻力訓(xùn)練可以增加肌肉的面積，增強(qiáng)肌肉的力量和平衡性［15］。有學(xué)者將不經(jīng)常參加運(yùn)動(dòng)鍛煉的53名老年人分成高、低強(qiáng)度訓(xùn)練組和對(duì)照組進(jìn)行為期48周的訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度訓(xùn)練組獲得了較高的力量增長(zhǎng)，且停訓(xùn)4周～8周后，低強(qiáng)度訓(xùn)練組獲得的力量增長(zhǎng)全部消退，而高強(qiáng)度訓(xùn)練組并未完全消退［16］。Kraemer等研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓(xùn)練結(jié)合耐力訓(xùn)練可使Ⅱb型肌纖維向Ⅱa型轉(zhuǎn)化，使肌肉中的Ⅱa型纖維的比例增加，面積增大，總體上使肌肉肥大［17］。抗阻力訓(xùn)練能增加肌肉面積，增強(qiáng)肌肉力量的作用包括提高運(yùn)動(dòng)單位的募集，增強(qiáng)興奮－收縮偶聯(lián)，提高鈣離子的運(yùn)用和增加收縮蛋白綜合物。肌肉面積越多，在年老后肌肉萎縮導(dǎo)致的殘疾率越低［1］。研究表明抗阻力訓(xùn)練可以減少有氧應(yīng)激，年齡在(60～83)歲的受測(cè)者連續(xù)6個(gè)月每周進(jìn)行3次的低強(qiáng)度或高強(qiáng)度抗阻力訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，他們體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物含量減少［18］。

4.結(jié)論

骨骼肌衰老的病理機(jī)制非常復(fù)雜，細(xì)胞凋亡與骨骼肌衰老的發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。細(xì)胞凋亡可能包含線粒體介導(dǎo)和/或肌漿網(wǎng)介導(dǎo)信號(hào)途徑。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和熱限制可以提高肌肉功能，保護(hù)肌肉細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞凋亡，兩者可能參與衰老過程中保護(hù)肌肉對(duì)抗肌肉面積丟失的防護(hù)機(jī)制。

1 Marcell TJ.Sarcopenia:causes，consequences，and preventions［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2003，58(10):M911 －916.

2 彭黎明，王曾禮.細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)與臨床［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2000.

3 Squier TC，Bigelow DJ.Protein oxidation and age-dependent alterations in calcium homeostasis［J］.Front Biosci 2000;5:D504 － 526.

4 Lopez-Torres M，Gredilla R，Sanz A，et al.Influence of aging and longterm caloric restriction on oxygen radical generation and oxidative DNA damage in rat liver mitochondria［J］.Free Radic Biol Med，2002，32:882－889.

5 Taylor RW，Taylor GA，Durham SE，et al.The determination of complete human mitochondrial DNA sequences in single cells:implications for the study of somatic mitochondrial DNA point mutations［J］.Nucleic Acids Res，2001，29:E74.

6 Ramakrishna R，Edwards JS，McCulloch A，et al.Flux-balance analysis of mitochondrial energy metabolism:consequences of systemic stoichiometric constraints［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2001，280:R695－704.

7 Drew B，Phaneuf S，Dirks A，et al.Effects of aging and caloric restriction on mitochondrial energy production in gastrocnemius muscle and heart［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2003，284:R474 －480.

8 Baynes JW，The Maillard hypothesis on aging:time to focus on DNA［J］.Ann N Y Acad sci，2002，959:360 －367.

9 Ramamurthy B，Jones AD，Larsson L.Glutathione reverses early effects of glycation on myosin function［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2003，285(2):C419－424.

10 Nakagawa T，Yuan J.Cross-talk between two cysteine protease families:activation of caspase － 12 by calpain in apoptosis［J］.J CELL Biol，2000，150:887 －894.

11 Always SE，Degens H，Krishnamurthy G，et al.Denervation stimulates apoptosis but not Id2 expression in hindlimb muscles of aged rats［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2003，58:687 －697.

12 Robinson SM，Jameson KA，Batelaan SF，et al.Diet and its relationship with grip strength in community-dwelling older men and women:the Hertfordshire Cohort Study［J］.Am Geriatr Soc，2008，56(1):84－90.

13 Weindruch R，Walford RL，F(xiàn)ligiel S，et al.The retardation of aging in mice by dietary restriction:longevity，cancer，immunity and lifetime energy intake［J］.J Nutr，1986，116:641 － 654.

14 李琳琳，韓圣娜，蔣卓勤.限制能量攝入對(duì)老齡大鼠抗衰老效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2008，30(1):35 －38.

15 Vincent KR，Vincent HK，Braith RW，ET AL.Resistance exercise training attenuates exercise-induced lipid peroxidation in the elderly［J］.Eur J Appl Physiol，2002，87:416 －423.

16 Fatouros IG，Kambas A，Kat rabasas I，et al.Strength training and detraining effects on muscular strength，anaerobic power，and mobility of inactive older men are intensity dependent［J］.Br J Sports Med，2005，39(10):776 －780.

17 Kraemer WJ，F(xiàn)leck SJ，Evans WJ.Strength and power training:physiological mechanisms of adaptation［J］.Exer Sports Sci Rev，1996，24(1):363－397.

18 Vincent KR，Vincent HK，Braith RW，ET AL.Resistance exercise training attenuates exercise-induced lipid peroxidation in the elderly［J］.Eur J Appl Physiol，2002，87:416 －423.