任儀鵬 步榮發(fā) 張 蕾 黃雪蕾

以往人們認為免疫反應(yīng)均是抑制腫瘤發(fā)展的，但近年來研究發(fā)現(xiàn)未完全消除的免疫反應(yīng)如慢性炎癥，可以促進腫瘤生長。正常情況下炎癥免疫通過招募修復細胞修復感染或者損傷組織，同時孤立該區(qū)域從而阻斷感染傳播，當感染得到控制，正常組織的功能得以逐漸恢復。但炎性反應(yīng)有時并未消退，而這些未消退的炎性免疫就會表現(xiàn)出影響代謝以及促進腫瘤細胞生長，存活和血管發(fā)生的能力[1,2]。即使在和炎性反應(yīng)未明確關(guān)系的腫瘤組織中也發(fā)現(xiàn)了多種免疫細胞，并對于它們對腫瘤的作用究竟如何是目前腫瘤免疫研究的熱點之一。其涉及的免疫細胞有很多，主要包括：

1.腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞

1.1 腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)和骨髓來源抑制性細胞(MDSC)

1.1.1 TAM TAM不是均一性的，而是分類的，其亞群可依據(jù)對氧的需求和腫瘤發(fā)展階段來劃分[3,4]。

腫瘤早期，第一類TAM細胞浸潤被激活，對炎性介質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，釋放促炎因子和趨化因子如CXCL19和CXCL10，從而募集免疫細胞如Th1，Th17和NK細胞并促進其分化。同時，炎癥部位產(chǎn)生的細胞因子如GM-CSF和IFN-γ促進了第一類巨噬細胞狀態(tài)的維持，并通過上調(diào)T細胞調(diào)節(jié)相關(guān)的細胞因子如IL-12p35,IL-12p40,IL-23以及TNF-α的轉(zhuǎn)錄，促進淋巴細胞的增生和Th1/Th17細胞反應(yīng)[5]。

在中后期腫瘤組織中，低含氧量區(qū)域，第二類TAM細胞及其相關(guān)細胞占多數(shù)。它們分泌細胞因子促進Th2的分化和募集[4]。第二類巨噬細胞表達特異性細胞因子和趨化因子包括CCL17，CCL22，CCL24從而利于Treg的募集和分化增殖。第二類巨噬細胞通過產(chǎn)生VEGF或者EGF促進血管發(fā)生[3]。

TAM可以通過他們中的第一類細胞促進炎性反應(yīng)進程，產(chǎn)生細胞因子如IL-6,TNF-α,IL-23和IL-12[1,6-8]，從而促進相關(guān)免疫細胞的增殖和募集，并實現(xiàn)部分的抗腫瘤作用。也可通過第二類細胞促進腫瘤生長，其抑制作用是通過產(chǎn)生TGF-β1和IL-10實現(xiàn)的[3,8,9]。這個作用是兩方面的，也根據(jù)不同的腫瘤類型和發(fā)展階段而有所區(qū)別。

1.1.2 MDSCMDSC表現(xiàn)為異質(zhì)群體的幼稚髓樣細胞，尚未向巨噬細胞、樹突狀細胞或者粒細胞分化。并通過含氮氧化物，活性氧簇和分泌TGF-β實現(xiàn)對T細胞的抑制性調(diào)節(jié)，同時也促進Treg的誘導，有利于抗炎反應(yīng)[9,10]。這些細胞已在人和鼠的腫瘤中發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生高水平的IL-6，并可對IL-6、IL-β和IFN-γ產(chǎn)生反應(yīng)，有報道稱MDSC可對巨噬細胞分泌因子如VEGF產(chǎn)生作用[9,10]。正常情況下MDSC遷移后可以自然進行分化，但有研究報道腫瘤微環(huán)境中的細胞因子會阻礙其分化，轉(zhuǎn)而促進幼稚MDSC的擴增和活化[9]，結(jié)果導致MDSC的增多，抑制免疫細胞發(fā)揮作用，從而抑制抗腫瘤免疫。在這個過程中IL-6是一個關(guān)鍵的細胞因子，可通過激活信號傳導子及轉(zhuǎn)錄激活子3(Stat3)促進腫瘤細胞的增殖并抑制細胞凋亡[1,11]；IL-6也可影響T細胞亞群的分化，尤其在其它細胞因子如TGF-β存在的情況下[12]；還有報道顯示IL-6在致癌物所致的肝癌發(fā)生中起促進作用[13,14]；另外IL-6在血管生成中起作用，通過NF-κB信號通路在較多自身免疫疾病中發(fā)揮作用[6,15]。

雖然腫瘤細胞和炎性細胞之間的關(guān)系錯綜復雜，但其中Stat3和NF-κB應(yīng)是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，二者形成一條正反饋回路并促進腫瘤發(fā)展[6,11]。Iliopoulos等研究發(fā)現(xiàn)在一個致敏反應(yīng)細胞(Src)、癌基因依賴的腫瘤轉(zhuǎn)化模型上，炎性反應(yīng)的誘導對于腫瘤生成是關(guān)鍵點，其中Src誘導的炎性反應(yīng)就是由NF-κB介導的，引起IL-6的增多，繼而激活Stat3通路，而IL-6又進一步激活NF-κB，形成一個正向回路。[16]

1.2 CD4+Th1細胞和CD8+T細胞 通常認為產(chǎn)生IFN-γ的CD4+Th1和CD8+T cells在抑制和殺傷腫瘤細胞、抑制腫瘤生長中起作用。在引流淋巴結(jié)中和腫瘤微環(huán)境中均可發(fā)現(xiàn)這些抗腫瘤的效應(yīng)細胞[17]。有研究認為這與良好的預后存在聯(lián)系[18]。

在CD4+Th1和CD8+T細胞產(chǎn)生的眾多細胞因子中，IFN-γ目前看來是最重要的起到抑制腫瘤作用的細胞因子。另外CD8+T的細胞毒性效應(yīng)也可直接介導腫瘤細胞的死亡。但這些細胞在抗腫瘤免疫中可以起到多大作用尚不清楚，應(yīng)該考慮腫瘤微環(huán)境中還存在有免疫抑制因素。比如巨噬細胞及其分泌因子對腫瘤均存在一定的促進作用，所以抗腫瘤的Th1、CD8+T及TAM之間是否存在聯(lián)系很值得探討。

1.3 Treg 這是一類表達CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的CD4+T細胞亞群，被命名為Treg（CD4+CD25+Foxp3+）。一方面正常情況下可有效調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)程度[19]。另一方面在腫瘤中對于有效免疫的抑制能助長了腫瘤發(fā)展[20]。如Treg可通過抑制CD4+和CD8+T細胞的激活，在腫瘤微環(huán)境中抑制抗腫瘤細胞免疫。

國內(nèi)外已開始對Treg在人類腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中作用的研究。例如在非小細胞肺癌和卵巢癌患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)T細胞中Treg含量增加，而進一步研究顯示這些細胞可以分泌免疫抑制因子TGF-β[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中CD25+Treg分泌的TGF-β可以引起免疫抑制[22]。部分學者在動物和人肝細胞癌中發(fā)現(xiàn)CD4+Foxp3+Tregs有所升高，但對這種腫瘤的具體影響尚不清楚[23]。

總之，慢性炎性反應(yīng)和自身免疫中Treg表現(xiàn)出限制炎性免疫、抑制細胞損傷和細胞增殖作用，其作用在腫瘤發(fā)生早期抑制致癌的炎性因素發(fā)揮作用。但一旦腫瘤形成，Treg及其細胞因子可能轉(zhuǎn)而通過影響效應(yīng)性T細胞功能并抑制腫瘤細胞破壞，從而促進腫瘤生存。

1.4 是Th17細胞 Th17細胞是一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞亞群，與較多自身變異性疾病和慢性炎性疾病都有關(guān)系并已在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)其存在[24]。在TGF-β和IL-6的刺激下原始CD4+T細胞優(yōu)先向Th17分化，而前兩者都是通過Stat3激活而介導的。此外，IL-23對于維持和擴增Th17細胞數(shù)量是一個關(guān)鍵的因子，而最近研究則發(fā)現(xiàn)IL-23具有促癌作用，能夠在腫瘤微環(huán)境中促進炎性反應(yīng)和血管生成，同時減少CD8+T細胞浸潤[25]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的Th17的存在拮抗了產(chǎn)生IFN-γ的Th1細胞[12,26]。另外一項用B16黑色素瘤細胞系研究鼠類腫瘤形成的研究發(fā)現(xiàn)IL-17信號對于腫瘤發(fā)生有重要作用，可直接作用于腫瘤和基質(zhì)細胞引起IL-6產(chǎn)生，IL-6則可以激活Stst3信號通路[27]。由此可見Th17細胞拮抗Th1細胞的分化和功能，因此具有促進腫瘤的作用。

研究發(fā)現(xiàn)在IL-17A缺乏小鼠的肺黑色素瘤模型上，過繼轉(zhuǎn)移的腫瘤特異性Th17細胞具有促進腫瘤特異性CD8+T細胞激活的作用，因而產(chǎn)生對抗腫瘤的作用[28]。

2.結(jié)論

通常認為CD4+Th1和CD8+T是免疫細胞中的抗腫瘤主力，而TAM,MDSC,CD4+Foxp3+Treg細胞、Th17細胞以及相關(guān)的細胞因子如IL-6、TNF、IL-1β、IL-23、TGF-β則有重要的促瘤作用。

綜上所述，這些免疫細胞和細胞因子在不同的微環(huán)境和腫瘤發(fā)展的不同階段起到的作用是完全不同的。而這種不同就是因為發(fā)揮作用的不是某一種免疫細胞或者細胞因子，而是所有抗瘤和促瘤因素組成的網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤微環(huán)境中的免疫網(wǎng)絡(luò)就決定了腫瘤的起始或是結(jié)局。因此研究腫瘤環(huán)境中這個網(wǎng)絡(luò)的相互作用和相互調(diào)節(jié)機制比單獨研究某個因素較有意義。以后研究中，我們也許更應(yīng)該著眼于上述這些腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的相互作用或影響。

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