周凱 葛京平 高建平 張征宇 周文泉

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，江蘇 南京 210002；2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南京 210002

偶發(fā)腎癌是指無(wú)臨床癥狀或體征，在健康體檢或因其他疾患行B超、CT等檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的腎臟腫瘤，后經(jīng)病理檢查診斷為腎細(xì)胞癌，又稱(chēng)“無(wú)癥狀腎癌”［1］。腎細(xì)胞癌(renal cell carcinomas，RCC)起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)，作為泌尿生殖系統(tǒng)的常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中偶發(fā)腎癌的檢出率逐年提高。研究偶發(fā)腎癌的臨床特點(diǎn)及影響腎癌預(yù)后的因素對(duì)提高腎癌患者的生存率，指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。本文就偶發(fā)腎癌與非偶發(fā)腎癌的臨床資料、病理類(lèi)型、腫瘤TNM分期及腫瘤細(xì)胞分級(jí)等是否有差異進(jìn)行分析，采用Cox回歸模型確定影響腎癌預(yù)后的獨(dú)立因素，以期指導(dǎo)臨床治療和隨訪(fǎng)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集我院泌尿外科2003年1月—2008年12月收治的431例腎細(xì)胞癌患者的資料，所有病例均經(jīng)病理確診，其中369例獲隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率為85.61%。其中男性249例，女性120例，男女性別比為2.08∶1；年齡16～80歲，平均年齡51歲；左側(cè)腎癌180例，右側(cè)腎癌189例，左右比為1∶1.05。腫瘤直徑1～16 cm，平均5.52 cm。無(wú)癥狀腎癌213例，有泌尿系統(tǒng)癥狀156例，其中血尿102例，腰痛90例，協(xié)腹部包塊8例，腎癌“三聯(lián)征”表現(xiàn)6例。全部患者均行B超和CT檢查。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)資料、術(shù)中情況及術(shù)后病理資料，按2010年AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)重新進(jìn)行病理分期：Ⅰ期(T1N0M0)185例，Ⅱ期(T2N0M0)107例、Ⅲ期(T1-3N0-1M0)59例，Ⅳ期(T0-4N0-1M0-1)18例；按2004年WHO腎細(xì)胞癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行病理分類(lèi)：腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC)265例，乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)50例，腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe cell renal carcinoma，ChRCC)43例，其他類(lèi)型及未歸類(lèi)的病理類(lèi)型(unclassified RCC)11例；采用三級(jí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞分級(jí)：高分化(G1)297例、中分化(G2)45例、低分化(G3)27例。術(shù)后均進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括血常規(guī)、血生化、胸片及腹部超聲或CT檢查。

1.2 治療情況

328例患者行根治性腎切除術(shù)(laparoscopic nephron-sparing surgery，LNSS)，30例行腹腔鏡下保留腎單位手術(shù)(其中6例術(shù)前行腎動(dòng)脈栓塞術(shù))，11例未予手術(shù)治療。術(shù)后行α-干擾素免疫治療355例，另3例行舒尼替尼靶向治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。偶發(fā)癌與非偶發(fā)癌在臨床特點(diǎn)構(gòu)成比的差異用Pearson卡方檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算總的生存率，偶發(fā)癌和非偶發(fā)癌兩組的生存率；比較生存曲線(xiàn)采用log-rank檢驗(yàn)；建立多因素Cox回歸模型分析影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料分析

369例腎癌患者中，偶發(fā)腎癌為213例(57.72%)，非偶發(fā)腎癌為156例(42.28%)。腫瘤直徑、病理分期、腫瘤細(xì)胞分級(jí)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及行保留腎單位手術(shù)在兩組中的分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而年齡、性別、腫瘤側(cè)別及病理類(lèi)型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組臨床病理資料見(jiàn)表1。

2.2 兩組生存率分析

本研究通過(guò)設(shè)計(jì)隨訪(fǎng)表并以門(mén)診、書(shū)信及電話(huà)等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)日期截至2009年6月1日，最終369例獲得回訪(fǎng)，62例失訪(fǎng)，失訪(fǎng)率為14.39%；隨訪(fǎng)時(shí)間1～6年。隨訪(fǎng)期間共有35例死亡，25例死于肝、肺及骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，10例死于其他原因。1年生存率為95.21%，3年生存率為80.15%，5年生存率為62.52%。其中偶發(fā)腎癌組1、3及5年生存率分別為98.05%、85.62%及75.83%，非偶發(fā)組分別為90.02%、65.21%及60.57%，采用log-rank檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。晚期偶發(fā)腎癌組與非偶發(fā)腎癌組的Ⅲ、Ⅳ期平均生存時(shí)間分別為26個(gè)月與22個(gè)月、16個(gè)月與14個(gè)月，logrank檢驗(yàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 Cox比例回歸模型多因素分析

模型結(jié)構(gòu)為h(t，x) =h0(t) exp(β1x1+β2x2+…+βmxm)，其中t表示生存時(shí)間，x=(x1，x2，…，xm)表示與生存時(shí)間可能有關(guān)的協(xié)變量；β=(β1，β2，…，βm)為Cox模型的回歸系數(shù)。當(dāng)回歸系數(shù)βm為正值時(shí)，因子xm為危險(xiǎn)因子；βm為負(fù)值時(shí)， xm為保護(hù)因子。選擇年齡(x1)、性別(x2)、腫瘤直徑(x3)、腫瘤位置(x4)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(x5)、術(shù)前栓塞治療(x6)、病理分類(lèi)(x7)、病理分期(x8)、腫瘤細(xì)胞分級(jí)(x9)、保留腎單位手術(shù)(x10)、是否偶發(fā)(x11)共11項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸分析。采用基于偏最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法，篩選出對(duì)生存時(shí)間有顯著影響的因素，采用系統(tǒng)默認(rèn)變量進(jìn)入方程標(biāo)準(zhǔn)為P≤0.05，移除標(biāo)準(zhǔn)為P>0.10。最終Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型選入4個(gè)指標(biāo)：是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(x5)、TNM分期(x8)、腫瘤細(xì)胞分級(jí)(x9)和是否為偶發(fā)(x11)，由此建立腎癌患者生存因素回歸模型: h(t，x) =h0(t)exp(0.426x5+0.843x8+1.576x9-1.429x11)，對(duì)數(shù)似然比檢驗(yàn)χ2=52.19，P<0.001。結(jié)果顯示，有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.001)、腫瘤T分期(P=0.012)、腫瘤細(xì)胞分級(jí)(P=0.004)、是否偶發(fā)(P=0.001) 為影響腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(表2)。

3 討 論

RCC位列最常見(jiàn)惡性腫瘤第14位［2］，其發(fā)病率存在地理差異，以歐洲和北美地區(qū)發(fā)病率最高，男性多于女性，但兩者生存率相似。2009年，美國(guó)新增約57 760例腎癌患者，同年12 980人死亡，這一數(shù)據(jù)表明腎癌是最致命的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤［3］。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們對(duì)健康的重視以及B超、CT等影像學(xué)診斷水平的提高，偶發(fā)腎癌、早期腎癌以及微小癌的檢出率不斷增加，而出現(xiàn)腎癌“三聯(lián)征”(包括血尿、腰痛及協(xié)腹部包塊)的患者已不到10%［4］。本組研究發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)我院收治的偶發(fā)腎癌的患者比例高于非偶發(fā)腎癌(57.72%vs 42.28%)。偶發(fā)腎癌往往缺乏特異性的癥狀和體征，腫瘤分期早、腫瘤細(xì)胞分級(jí)低。一般認(rèn)為偶發(fā)腎癌并非腎癌的一種類(lèi)型，而只是腎癌未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的一個(gè)發(fā)展階段。本組資料中偶發(fā)腎癌的腫瘤直徑、臨床病理分期以及腫瘤細(xì)胞的病理分級(jí)均明顯低于非偶發(fā)腎癌患者(P<0.05)。此外，偶發(fā)腎癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移低于非偶發(fā)腎癌(P<0.05)，這些結(jié)果提示偶發(fā)腎癌屬于臨床較早發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌的臨床病理分期也多屬早期，腫瘤細(xì)胞的分化相對(duì)較好。

表1 兩組患者的臨床病理資料Tab.1 The clinical pathological data of the two groups[n(%)]

表2 影響術(shù)后腎癌患者生存的Cox模型多因素分析Tab.2 Cox regression analysis on the survival time of postoperative patients with RCC

近年來(lái)，偶發(fā)腎癌檢出率呈上升趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，偶發(fā)腎癌占2/3，影像學(xué)檢查包括彩超、CT以及MRI［5］。彩色多普勒超聲可以檢出小腎癌和偶發(fā)腎癌，也有助于腎臟腫瘤的鑒別診斷。超聲檢查作為一種無(wú)創(chuàng)且相對(duì)經(jīng)濟(jì)的檢查手段，可以作為體檢及腎癌隨訪(fǎng)的常規(guī)檢查方法，本組患者術(shù)前均行彩超檢查。CT是診斷腎癌最有價(jià)值和精確的方法，可以顯示0.5 cm以上的腫瘤，CT增強(qiáng)掃描準(zhǔn)確性則更高，其早期診斷的敏感性高，對(duì)于偶發(fā)腎癌的早期確診有重要意義，是目前腎癌最可靠的影像學(xué)診斷方法。MRI對(duì)于小腎癌的檢出率不如CT，但對(duì)于診斷腎癌與組織器官是否有浸潤(rùn)，腎靜脈和下腔靜脈內(nèi)有無(wú)癌栓具有明顯優(yōu)勢(shì)，且有助于鑒別高密度腎囊腫。選擇性腎動(dòng)脈造影對(duì)腎癌的診斷有一定的價(jià)值，但作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作限制了其臨床應(yīng)用。正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)的應(yīng)用對(duì)偶發(fā)腎癌早期發(fā)現(xiàn)也具有一定的作用［6］。

局限性腎細(xì)胞癌首選治療方法是根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy，RN)或保留腎單位手術(shù)(nephron-sparing surgery，NSS)［7］。NSS治療偶發(fā)腎癌的效果與RN一樣，偶發(fā)腎癌多為小腎癌或早期腫瘤，NSS能在切除腫瘤的同時(shí)保留切除殘腎的腎功能，越來(lái)越受到重視。有報(bào)道NSS術(shù)后患者生活質(zhì)量高于根治性切除患者［8］。傳統(tǒng)的腎癌根治手術(shù)治療創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多。隨著微創(chuàng)外科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是腹腔鏡技術(shù)的推廣，目前LNSS已成為研究熱點(diǎn)，但是腫瘤切緣的把握，腎血流阻斷，腎臟熱缺血再灌注損傷控制，腎實(shí)質(zhì)創(chuàng)面出血的控制，創(chuàng)面的修復(fù)，術(shù)后繼發(fā)性出血和尿漏等問(wèn)題仍是手術(shù)的難點(diǎn)。本組資料中，24例偶發(fā)腎癌和6例癥狀性腎癌患者均成功實(shí)施了LNSS治療，無(wú)一例出現(xiàn)繼發(fā)性出血和尿漏并發(fā)癥，無(wú)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，療效肯定。此外，還有激光治療、冷凍消融及射頻消融等微創(chuàng)治療腎癌的新方法。對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，應(yīng)采用以?xún)?nèi)科為主的綜合治療，外科手術(shù)主要是輔助性治療手段。由于腎細(xì)胞癌對(duì)于放、化療均不敏感，術(shù)后輔助治療如白介素或α-干擾素，總體反應(yīng)率只有15%～20%，而不良反應(yīng)率高達(dá)60%～90%，且不良反應(yīng)大［9］，從而影響治療效果。由于腎臟是理想的基因治療的靶器官，分子靶向藥物將會(huì)成為最具潛力的治療方法，生命健康質(zhì)量(the health-related quality of life，HRQOL)數(shù)據(jù)可以幫助確定基因治療的總體作用［10］。

偶發(fā)腎癌5年生存率高于非偶發(fā)腎癌。本組資料中，偶發(fā)腎癌組1、3及5年生存率分別為98.05%、85.62%及75.83%，非偶發(fā)組分別為90.02%、65.21%及60.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎 細(xì)胞癌的預(yù)后受多種因素影響，而各個(gè)因素間又相互依存，相互制約，故研究影響腎細(xì)胞癌的預(yù)后因素較為復(fù)雜。Cox回歸模型作為一種多因素分析方法，能定量篩選和綜合分析各種預(yù)后因素的作用，克服混雜因素干擾，是確定腫瘤患者預(yù)后因素的較好方法［11］。腎細(xì)胞癌的病理分期是公認(rèn)的影響預(yù)后最主要的因素，此外，有學(xué)者提出組織學(xué)亞型、有無(wú)癥狀、腫瘤中是否有組織壞死、一些生化指標(biāo)、分子生物學(xué)指標(biāo)以及患者的行為狀態(tài)評(píng)分等因素也與腎癌的預(yù)后有關(guān)［12］。但是，要不斷完善且優(yōu)化預(yù)后預(yù)測(cè)模型還需要進(jìn)一步的多中心大樣本的病例研究。本組資料中，偶發(fā)腎癌分期顯著低于非偶發(fā)腎癌(P<0.05)。這種差異可能是導(dǎo)致偶發(fā)腎癌生存率明顯高于非偶發(fā)腎癌的重要原因。本資料顯示TNM分期是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，比較晚期腎癌兩組的平均生存時(shí)間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)。另外腫瘤細(xì)胞分級(jí)、是否偶發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響腎癌預(yù)后的重要因素。偶發(fā)腎癌的患者由于發(fā)現(xiàn)較早，臨床分期較早，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少，所以有更高的生存率，更好的預(yù)后以及更低的病理分期。

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