姜高分，江遠(yuǎn)東，湛 韜

急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 (coronary heart disease，CHD)進(jìn)展的嚴(yán)重事件。經(jīng)皮冠脈介入術(shù) (percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓藥物的應(yīng)用明顯降低了AMI的院內(nèi)病死率，但對(duì)于出現(xiàn)心肌梗死后心源性休克 (cardiogenic shock，CS)患者，院內(nèi)病死率仍接近50%［1-2］。AMI后低血壓產(chǎn)生的主要原因是周?chē)茏枇托呐叛康南陆担cCS的發(fā)生有密切關(guān)系。除肺淤血和終末器官低灌注的臨床表現(xiàn)外，低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg，舒張壓＜60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕是CS臨床診斷的重要依據(jù)［3-4］。有研究指出AMI后低血壓狀態(tài)是住院期間、發(fā)病30 d內(nèi)［5］和1年內(nèi)［6］死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子之一。生脈注射液是在中國(guó)大陸廣泛應(yīng)用于包括AMI在內(nèi)的多種原因所致低血壓狀態(tài)的一種中成藥?；谶@樣的現(xiàn)狀，本研究嘗試用循證醫(yī)學(xué) (evidence based medicine，EBM)的方法對(duì)生脈注射液應(yīng)用于AMI后低血壓進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trials，RCT);納入研究的受試者應(yīng)符合國(guó)際公認(rèn)的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病28 d內(nèi)，排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全以及終末期腫瘤患者;以生脈注射液為試驗(yàn)藥物，可單用，亦可與其他藥物聯(lián)用，但要體現(xiàn)生脈注射液的單獨(dú)效應(yīng);療程7 d以上 (包括7 d)。

1.2 檢索方法與策略

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (光盤(pán))(CBMdisc)，中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (光盤(pán)版)(CMCC)、VIP中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) (Web版)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(Web版)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù) (CMAC);同時(shí)檢索Cochrane圖書(shū)館中Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù)和Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫(kù)，以及美國(guó)醫(yī)學(xué)索引Medline、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘EMBase;所有數(shù)據(jù)庫(kù)均檢索至2010年7月。

1.2.2 檢索詞 以“生脈 (shengmai or sengmai)”、“急性心肌梗死 (acute myocardial infarction)”、 “低血壓 (hypotension)”作為中英文主題詞進(jìn)行主題詞和自由詞檢索，并使用相關(guān)自由詞、款目詞進(jìn)行檢索。

1.2.3 觀測(cè)指標(biāo) 血壓和不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)者 (姜高分和湛韜)獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)報(bào)告，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論并由第三位評(píng)價(jià)者 (江遠(yuǎn)東)決定其是否納入。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量綜合Jadad隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)治療評(píng)分法［7］和 Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè) Handbook4.2.6［8］中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要項(xiàng)目包括:隨機(jī)分組;分配隱藏;盲法;退出、失訪與意向性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入計(jì)數(shù)資料 (二分類(lèi)變量)，采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料 (連續(xù)性資料)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%CI作為統(tǒng)計(jì)量;各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P＞0.10，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.10，I2＞50%)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若兩篇文獻(xiàn)組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，僅做描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 初次檢索共檢出相關(guān)文獻(xiàn)325篇，其中臨床研究文獻(xiàn)146篇，經(jīng)閱讀文題、摘要和全文，刪除非RCT、包含重復(fù)數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表及不包含低血壓改善情況為觀測(cè)指標(biāo)的文獻(xiàn)后，最終有5篇RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選流程及納入RCT的一般資料分別見(jiàn)圖1和表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of study selection

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 General characteristics of included studies

共2篇文獻(xiàn)［10-11］采用 WHO 1979的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］，其余3篇未說(shuō)明診斷標(biāo)準(zhǔn)。5篇文獻(xiàn)對(duì)AMI后低血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，均未限定梗死部位和是否行溶栓治療，均不納入使用PCI治療患者。

5篇文獻(xiàn)的觀測(cè)指標(biāo)均包括對(duì)低血壓的改善作用，所有納入受試者均有不同程度的低血壓表現(xiàn) (或包括心源性休克)。1篇文獻(xiàn)［9］僅報(bào)道改善低血壓狀態(tài)的有效率和顯效率，而未提供具體數(shù)值。其余4篇文獻(xiàn)均提供了治療前后的具體血壓(收縮壓與舒張壓)改變值，均以“±s”表示。3篇文獻(xiàn)［11～13］療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中包含“多巴胺停藥時(shí)間”這一客觀指標(biāo)，其中1篇文獻(xiàn)［13］提供了“多巴胺停藥時(shí)間”的具體數(shù)值，其余2篇未提供。

5篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了試驗(yàn)組和對(duì)照組間的基線(xiàn)比較，且報(bào)告組間基線(xiàn)具有良好的相似性，但未提及任何保證受試者依從性的措施。5篇文獻(xiàn)均為單中心研究，研究地點(diǎn)分別在河南［9］、天津［10］、遼寧［11］、江蘇［12］和北京［13］。

2.2 Meta分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)和亞組分析 劉愛(ài)寧等［11］、呂孫成等［12］、趙貴峰等［13］的3篇文獻(xiàn)均采用在兩組常規(guī)治療基礎(chǔ)上生脈聯(lián)合多巴胺 (生脈組)與單用多巴胺 (對(duì)照組)相比較的干預(yù)模式，對(duì)這3篇文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析。劉愛(ài)寧等［11］、呂孫成等［12］的研究觀測(cè)了治療后1 d、2 d、3 d時(shí)的血壓變化，趙貴峰等［13］的研究觀測(cè)了治療后1 d、2 d、5 d和10 d時(shí)的血壓變化。對(duì)各亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，均無(wú)顯著異質(zhì)性 (P＞0.10，I2＜50%)，因此各亞組均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.2.2 療效比較 亞組分析 (3個(gè)RCT［11-13］)顯示治療1 d時(shí)生脈組的平均收縮壓較對(duì)照組高6.02 mm Hg，95%CI為(4.36，7.67);平均舒張壓較對(duì)照組高5.03 mm Hg，95%CI為 (3.72，6.33)。治療2 d時(shí)生脈組平均收縮壓較對(duì)照組高9.03 mm Hg，95%CI為 (6.61，11.45);平均舒張壓較對(duì)照組高4.13 mm Hg，95%CI為 (2.87，5.40)。亞組分析 (2個(gè)RCT［11-12］)結(jié)果顯示治療3 d時(shí)生脈組平均收縮壓較對(duì)照組高10.99 mm Hg，95%CI為 (8.43，13.55);平均舒張壓較對(duì)照組高0.97 mm Hg，95%CI為 (-1.02，2.97)。Meta分析結(jié)果提示治療第1、2、3天時(shí)生脈組的收縮壓值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.00001);治療第1天和第2天時(shí)生脈組的舒張壓值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.00001);治療第3天時(shí)兩組舒張壓值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.96，P=0.34)。綜合來(lái)看多巴胺聯(lián)用生脈注射液可取得比單用多巴胺更好的升壓效果 (見(jiàn)表2)。

卓鳳巧等［9］和師靜璐等［10］的研究中，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加生脈注射液進(jìn)行干預(yù)，對(duì)照組僅用常規(guī)治療干預(yù)。兩篇文獻(xiàn)均報(bào)告常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用生脈注射液對(duì)低血壓的改善作用較僅用常規(guī)治療為佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。但卓鳳巧等［9］的研究?jī)H報(bào)告有效率和顯效率，師靜璐等［10］的研究報(bào)告了具體血壓改變值，因此不能對(duì)這兩篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。僅有1篇文獻(xiàn)［13］提供了“多巴胺停藥時(shí)間”指標(biāo)的具體數(shù)值，未對(duì)此指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。

2.2.3 安全性分析 納入的5篇文獻(xiàn)均未報(bào)告不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2.4 敏感性分析 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 因納入文獻(xiàn)少，不宜進(jìn)行漏斗圖、Egger's檢驗(yàn)或Begg's檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚。

表2 3篇文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果Table 2 Data synthesis by Meta-analysis

3 討論

生脈注射液是心血管內(nèi)科的常用中成藥，臨床上廣泛應(yīng)用于AMI后的多種并發(fā)癥如心力衰竭、心率過(guò)緩、低血壓等。藥理研究證實(shí)生脈注射液干預(yù)AMI可改善心肌組織灌注、抑制心肌Na+-K+-ATP酶活性、提高心肌抗缺氧能力，從而產(chǎn)生改善心功能和抗心律失常的作用［15-16］。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)是針對(duì)臨床問(wèn)題全面搜集現(xiàn)有證據(jù)，對(duì)獲得的證據(jù)進(jìn)行整理、綜合和質(zhì)量評(píng)價(jià)，有條件時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)合成 (Meta分析)的過(guò)程。已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)生脈注射液對(duì)AMI病死率的影響進(jìn)行了循證探索［17］，但尚缺乏對(duì)AMI后各種并發(fā)癥影響的循證報(bào)告。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，現(xiàn)有關(guān)于生脈注射液治療AMI后低血壓的臨床研究數(shù)量少、質(zhì)量低。僅有5篇符合要求的RCT納入評(píng)價(jià)，且均為單中心、小樣本研究。從試驗(yàn)方法學(xué)上看，未搜集到Jadad評(píng)分大于或等于3的文獻(xiàn)。納入研究方法學(xué)質(zhì)量的主要問(wèn)題包括:隨機(jī)方法不明、未提及分配隱藏、未提及設(shè)盲、未分析脫失與失訪、無(wú)意向性分析。以上缺陷提示納入的研究均存在發(fā)生偏倚的高度可能性。Meta分析結(jié)果示生脈注射液與多巴胺聯(lián)用較單用多巴胺可取得更好的升壓效果，尤以改善收縮壓為著，提示應(yīng)用生脈注射液可能對(duì)增加AMI后各器官的灌注有益。

從中醫(yī)學(xué)角度看，生脈注射液主要應(yīng)用于氣陰兩虛證范疇內(nèi)的多種癥狀或疾病。所納入5篇研究報(bào)告均未提及對(duì)受試者進(jìn)行中醫(yī)辨證分組，這可能在療效評(píng)價(jià)上帶來(lái)一定的測(cè)量性偏倚。

通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，我們可以得出以下結(jié)論:生脈注射液對(duì)AMI后低血壓狀態(tài)可能有改善作用，但現(xiàn)有證據(jù)級(jí)別低，亟待更多高質(zhì)量、大樣本的研究加以驗(yàn)證，提高臨床研究設(shè)計(jì)的方法學(xué)質(zhì)量為當(dāng)前首要任務(wù)。

1 Goldberg RJ，Spencer FA，Gore JM，et al.Thirty-year trends(1975 to 2005)in the magnitude of，management of， and hospital death rates associated with cardiogenic shock in patients with acute myocardial infarction:a population-based perspective ［J］.Circulation，2009，119:1211-1219.

2 Thiele H，Schuler G.Cardiogenic shock:to pump or not to pump?［J］.Eur Heart J，2009，30:389-390.

3 The TRIUMPH Investigators.Effect of Tilarginine acetate in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock.The TRIUMPH Randomized Controlled Trial［J］.JAMA，2007，297:1657-1666.

4 Hochman JS，Sleeper LA，Webb JG，et al.Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock.SHOCK Investigators.Should we emergently revascularize occluded coronaries for cardiogenic shock ［J］.N Engl J Med，1999，341:625-634.

5 Montalescot G，Dallongeville J，Van Belle E.STEMI and NSTEMI:are they so different?1 year outcomes in acute myocardial infarction as defined by the ESC/ACC definition(the OPERA registry)［J］.Eur Heart J，2007，28:1409-1417.

6 Parikh R，Chennareddy S，Debari V，et al.PCI in Nonagenarians:in-hospital mortality and outcome at one year follow-up ［J］.Clin Cardiol，2009，32(12):E16-E21.

7 Jadad AR，Cook DJ，Jones A，et al.Methodology and reports of systematic reviews and meta-analyses:a comparison of Cochrane reviews with articles published in paper-based journals［J］.JAMA，1998，280(3):278-280.

8 Aldeson P，Green S，Higgins JPT.Cochrane Reviews'Handbook 4.2.3(Updated December 2004)［M/CD］.In:The Cochrane Library，Issue 1，2005.Chichester，UK:John Wiley ＆Sons，Ltd.

9 卓鳳巧，馬利平，劉宇捷.生脈注射液治療急性心肌梗死后低血壓狀態(tài)的療效觀察［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2001，10(4):364-365.

10 師靜璐.生脈注射液對(duì)急性下壁合并右室壁心肌梗死血壓、心率及尿量的影響［J］.河北中醫(yī)，2001，23(9):708-709.

11 劉愛(ài)寧，孫桂芝.生脈注射液與多巴胺聯(lián)用對(duì)急性心肌梗塞性低血壓的療效觀察 ［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2002，29(7):413-414.

12 呂孫成，曾愛(ài)萍，榮竹青，等.生脈注射液加多巴胺治療急性心肌梗死療效觀察 ［J］.人民軍醫(yī)，2002，45(3):157-158.

13 趙貴峰，葛德元.生脈注射液聯(lián)用多巴胺治療急性心肌梗死性低血壓的療效觀察 ［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005，12(2):105-107.

14 World Health，Organization Task.Forum on standardization of clinical nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease［J］.Circulation，1979，59(3):607-609.

15 洪澤生，劉培良，袁龍.左旋卡尼汀聯(lián)合生脈注射液治療急性心肌梗死泵衰竭的療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(2):264.

16 閆曉婷，郭夢(mèng)金，耿濤，等.生脈注射液防治阿霉素心臟毒性的臨床研究［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥，2009，16(2):336.

17 高鑄燁，郭春雨，史大卓，等.生脈注射液對(duì)急性心肌梗死病死率影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià) ［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(12):1069-1073.