李珍祖

（1.山東職業(yè)學(xué)院生物工程系 山東 濟(jì)南 250104；2.山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 山東 濟(jì)南 250100）

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族 （Transforming growth factor beta，TGF-β）是一類結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)的超家族分子，主要包括骨形態(tài)生成素、激活素和抑制素三類分子。TGF-β超家族成員不僅在早期胚胎的細(xì)胞、組織的分化過(guò)程中起重要的調(diào)控作用，近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，TGF-β在對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控過(guò)程、組織修復(fù)過(guò)程中，作為腫瘤發(fā)生的負(fù)調(diào)控因子，抑制細(xì)胞增殖而抑制腫瘤發(fā)生的過(guò)程中起重要作用。然而，一旦腫瘤發(fā)生后，TGF-β就會(huì)促進(jìn)腫瘤的遷移和發(fā)生[1]。本文主要討論了TGF-β的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。

1 TGF-β超家族成員及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

圖1 TGF-β介導(dǎo)的兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（引自[7]）。

TGF-β超家族成員在各物種間具有很高的同源性，作為配體時(shí)通常以同源或異源二聚體發(fā)揮作用。在分子結(jié)構(gòu)上，TGF-β超家族成員具有相對(duì)保守的七個(gè)Cy s殘基，其中6個(gè)保守Cys殘基參與形成亞單位內(nèi)的二硫鍵,這一結(jié)構(gòu)被稱為Cys結(jié)，用以維護(hù)分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。另外一個(gè)Cys殘基則參與形成鏈內(nèi)二硫鍵，將兩個(gè)單體鏈接成具有生物活性的二聚體結(jié)構(gòu)同相應(yīng)配體具有高親和力結(jié)合的受體為Ⅰ型和Ⅱ型受體,即 TGF-βRⅡ和 TGF-βRⅠ。 TGF-βRⅡ?qū)儆谂cSer/Thr激酶偶聯(lián)的受體，一旦與配體結(jié)合后就會(huì)發(fā)生自身磷酸化，并且活化TGF-βRⅠ[3]。TGF-β生物效應(yīng)的發(fā)揮有兩種方式，一種是經(jīng)典的依賴Smad的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一種是非Smad依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[4]（圖1）。在Smad介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，活化的TGF-βRⅠ可以磷酸化Smad分子C末端的Ser使其活化，主要是Smad2和Smad3。Smad2/3能夠結(jié)合Co-Smad分子，即Smad4，形成的Smad復(fù)合物最終入核并同其他的序列特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控目的基因的表達(dá)。非Smad依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化機(jī)制雖然還在進(jìn)一步的研究中，但活化的TGF-βR可以參與調(diào)控GTPases Rac1、細(xì)胞周期蛋白 Cdc42、RhoA 、Ras、JNK 以及 ERK1/ERK2等的活性，而這些基因都與細(xì)胞周期調(diào)控以及腫瘤發(fā)生的有密切關(guān)系[5]。另外，磷酸化的TGF-βRⅠ能夠直接真核生物延伸因子eEF1A1Ser-300磷酸化，而這一位置的磷酸化會(huì)導(dǎo)致氨酰tRNA的補(bǔ)充受阻，從而影響蛋白合成[6]。

其一是經(jīng)典的Smad依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外一條則是通過(guò)同G蛋白、有絲分裂原蛋白相關(guān)聯(lián)的非Smad依賴性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。同時(shí)，TGF-βRⅠ還能夠直接同eEF1A1發(fā)生作用，對(duì)蛋白合成進(jìn)行調(diào)控。

2 TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)腫瘤發(fā)生的影響

TGF-β超家族在哺乳動(dòng)物中有超過(guò)30種的細(xì)胞因子，在胚胎細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的早期就已經(jīng)開始參與細(xì)胞的分化調(diào)控。除此之外，TGF-β超家族還通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)廣泛參與各種細(xì)胞和組織的調(diào)控，如參與軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖，成熟和凋亡，抑制淋巴細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞的分化、增殖等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，TGF-β超家族成員介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)卵泡細(xì)胞和卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及成熟也起重要的調(diào)控作用[8]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)TGF-β超家族成員介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)腫瘤的發(fā)生有重要影響，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，任何一個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)成員表達(dá)異常或突變、失活都將使機(jī)體細(xì)胞喪失TGF-β的對(duì)細(xì)胞增殖調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[9]。

2.1 TGF-β對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控

真核生物的細(xì)胞周期主要包括G1期、DNA合成期（S期）、G2期和有絲分裂期（M期），而細(xì)胞不同時(shí)期之間的轉(zhuǎn)換要依賴一系列的細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk）。 TGF-β對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控主要是通過(guò)對(duì)Cdk、分化因子和腫瘤抑制因子的表達(dá)等來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖和分化。TGF-β對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控主要發(fā)生在G1期，TGF-β能夠誘導(dǎo)Cdk4合成水平降低，進(jìn)而抑制Cdk2的活化而抑制細(xì)胞增殖。TGF-β在行使這一功能時(shí)，主要是通過(guò)誘導(dǎo)或激活腫瘤抑制因子如p15和p27等，進(jìn)而協(xié)同抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的功能。盡管TGF-β受體引導(dǎo)的下游信號(hào)通路并沒(méi)有完全弄清楚，但是有研究證明G蛋白活化涉及調(diào)控TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和分化信號(hào)通路，TGF-βRⅡ可以和周期蛋白B結(jié)合，然后誘導(dǎo)Cdc2結(jié)合到這一復(fù)合物中來(lái)，并使其磷酸化失活從而阻止細(xì)胞周期由G1期向S期的轉(zhuǎn)變[10]。

2.2 TGF-β對(duì)細(xì)胞癌變影響機(jī)制

雖然我們上面提到TGF-β可以通過(guò)其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，然而細(xì)胞一旦出現(xiàn)癌變時(shí)，TGF-β就會(huì)從腫瘤抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。這一角色轉(zhuǎn)換既涉及到腫瘤細(xì)胞基因組的遺傳，又涉及到表觀遺傳學(xué)，尤其是“腫瘤抑制明星因子”p53的突變可能與這一轉(zhuǎn)換密切相關(guān)。有研究表明原癌基因Ras的活化能夠使突變的p53第15位絲氨酸發(fā)生磷酸化，磷酸化后的p53可以同TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的Smad2/3和p63結(jié)合成一個(gè)三聚體復(fù)合物，在缺乏完全免疫功能的小鼠中，這一復(fù)合物能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子p63功能的發(fā)揮，并借助于TGF-β促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換（EMT）、侵入和代謝。因此p53突變引起的細(xì)胞癌變需要由TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞代謝的參與[11]。

除了p53之外，RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路也可能在TGF-β的角色轉(zhuǎn)換中起重要作用[12].

另外,某些表觀遺傳現(xiàn)象的發(fā)生同樣可以促使TGF-β的角色轉(zhuǎn)換。PGDFβ基因的低水平甲基化能夠使TGF-β在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖[13]。在頭、頸和外陰的扁平細(xì)胞癌細(xì)胞中，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的磷蛋白DAB2表觀遺傳水平的下調(diào)，DAB2的下調(diào)使TGFb能促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。DAB2表達(dá)水平的下調(diào)能夠使TGF-β促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖，而當(dāng)DAB2表達(dá)水平恢復(fù)時(shí)，TGF-β又可以回復(fù)到對(duì)細(xì)胞遷移和增殖的抑制。重要的是，DAB2啟動(dòng)子的甲基化、其mRNA和蛋白質(zhì)水平下調(diào)，都可能預(yù)示著頭、頸扁平細(xì)胞新陳代謝發(fā)生病變[14]。

3 小結(jié)

TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在生物的生長(zhǎng)分化過(guò)程中起著重要的作用：參與細(xì)胞外基質(zhì)形成；對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控；調(diào)節(jié)動(dòng)物胚軸的圖示形成等。 但近年來(lái)由TGF-β超家族成員介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及成熟過(guò)程以及可能引起哺乳動(dòng)物不育的影響，TGF-β在由抑癌向誘癌的角色轉(zhuǎn)變同樣引起了科研工作者的極大興趣。雖然現(xiàn)在對(duì)TGF-β從腫瘤抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞增殖和存活的誘導(dǎo)促進(jìn)因子的詳細(xì)機(jī)制不是完全完全清楚，但是研究者已經(jīng)相繼在結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌等癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TGF-β超家族成員所起的重要作用，并已經(jīng)對(duì)這種機(jī)制開始進(jìn)行探索，這為將來(lái)進(jìn)一步的探討細(xì)胞癌變、抑制或治療腫瘤提供了可能。

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