顧鵬，邢茂，張恩娟（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科，重慶市 400037）

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論將抗菌藥物分為3類(lèi)，即濃度依賴(lài)型、時(shí)間依賴(lài)型、時(shí)間依賴(lài)型但有較長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)（PAE）或長(zhǎng)半衰期。針對(duì)3類(lèi)不同類(lèi)型的抗生素給藥方式也有所差別。應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)臨床合理治療耐藥菌的給藥方案主要用于時(shí)間依賴(lài)型抗生素和濃度依賴(lài)型抗生素的給藥調(diào)整，因此本文就這2類(lèi)抗菌藥物選藥策略展開(kāi)綜述。

我們面對(duì)多重耐藥和泛耐藥細(xì)菌常常不知如何選擇抗生素，PK/PD理論的應(yīng)用也許對(duì)我們藥物選擇有所幫助。

PK/PD理論常用的評(píng)價(jià)參數(shù)如下:T＞最低抑菌濃度（MIC）:藥物濃度高于細(xì)菌MIC的時(shí)間占給藥間隙的百分比，常用于時(shí)間依賴(lài)型抗生素效果評(píng)價(jià)；AUIC:24h藥物濃度時(shí)間曲線下面積/MIC，即AUC/MIC，用于評(píng)價(jià)濃度依賴(lài)型抗生素治療效果；cmax/MIC:最高血藥峰濃度為細(xì)菌MIC的倍數(shù)。

1 時(shí)間依賴(lài)型抗生素選藥策略

時(shí)間依賴(lài)型抗生素其殺菌活性主要依靠T＞MIC，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的T＞MIC在40%～50%時(shí)，可以達(dá)到藥效最大化，所以對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型抗生素，治療策略為令T＞MIC最大化，如適當(dāng)增加給藥劑量、延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間、增加給藥頻次等。

1.1 增加給藥劑量

多重耐藥菌的MIC往往比較高，臨界中敏和耐藥值。常規(guī)劑量給藥往往很難達(dá)到MIC，要讓T＞MIC值大于40%就更加困難。

美國(guó)學(xué)者戴維·尼古勞指出:當(dāng)哌拉西林/他唑巴坦對(duì)于銅綠假單胞菌MIC為8μg·mL－1時(shí)，其治療達(dá)標(biāo)率可達(dá)90%以上；但當(dāng)MIC升高達(dá)到16、32、64μg·mL－1，其達(dá)標(biāo)率分別下降為80%、40%、10%，臨床上治療成功率下降。而通常只要哌拉西林/他唑巴坦對(duì)該菌的MIC在64μg·mL－1以下時(shí)，藥敏結(jié)果均會(huì)報(bào)告敏感，但實(shí)際臨床療效可能很差。因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于嚴(yán)重感染的患者，我們常給予較大劑量藥物，以求達(dá)到最佳效果。

時(shí)間依賴(lài)型抗生素最大抗菌活性的濃度在cmax/MIC倍數(shù)等于4～5時(shí)，即使劑量繼續(xù)加大，抗菌活性也不會(huì)明顯升高，所以應(yīng)維持時(shí)間依賴(lài)型抗生素最大抗菌活性的cmax/MIC＝4～5。

例如在耐藥的肺炎克雷伯菌治療過(guò)程中，哌拉西林的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下[1]:參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI），哌拉西林/他唑巴坦針對(duì)肺炎克雷伯菌的MIC50值:敏感值（S）:≤16/4μg·mL－1；耐藥（R）值≥128/4μg·mL－1；中介值:32/4～64/4μg·mL－1。計(jì)算cmax/MIC，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 哌拉西林不同劑量的峰濃度與MIC的比值（cmax/MIC）

表1結(jié)果提示，一次劑量2.25 g時(shí)達(dá)到中介（MIC≤32μg·mL－1）的cmax/MIC＝4～5倍要求；而大劑量4.5 g給藥時(shí)，達(dá)到中介藥敏上限（MIC≤64μg·mL－1）的cmax/MIC＝4～5 倍要求。

因此可以得知，對(duì)于耐藥程度較大的細(xì)菌，增大時(shí)間依賴(lài)型藥物給藥劑量是維持較好的抗菌活性可行的辦法。

1.2 增加給藥次數(shù)或延長(zhǎng)給藥時(shí)間

通過(guò)增加給藥劑量只能在一定程度上增加藥物療效，當(dāng)cmax/MIC達(dá)到4～5倍時(shí)，再增加給藥劑量，殺菌力增加不明顯。因此，如果要使T＞MIC大于40%，臨床還可反復(fù)多次給藥或延長(zhǎng)給藥時(shí)間甚至持續(xù)輸注抗菌藥物，以發(fā)揮抗菌藥物的最佳療效。

1.2.1 增加給藥次數(shù)。增加每日給藥次數(shù)也是使T＞MIC最大化的有效方法。例如表2對(duì)比了美羅培南每日2次與每日3次給藥對(duì)不同細(xì)菌的T＞MIC的影響[2]。

表2 美羅培南1 g，q12h，iv 60min與0.5 g，q8h，iv 60min對(duì)不同細(xì)菌的T＞MIC

表2結(jié)果顯示，對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型抗生素美羅培南，每日3次給藥比每日2次給藥更能夠有效地清除病原菌。

又例如哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h給藥方案對(duì)MIC值為8～16mg·mL－1的常見(jiàn)致病菌T＞MIC可達(dá)40%～50%；而哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，q6h給藥方案對(duì)MIC值為16～32mg·mL－1的常見(jiàn)致病菌T＞MIC可達(dá)40%～50%[3]。

因此，增加給藥次數(shù)可使時(shí)間依賴(lài)型抗生素的療效增強(qiáng)。

1.2.2 延長(zhǎng)滴注時(shí)間。通過(guò)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間增加T＞MIC，從而使PD最大化的有效手段，是治療多重耐藥菌以及泛耐藥菌的經(jīng)濟(jì)有效的方案。有實(shí)驗(yàn)表明，延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間可以讓對(duì)美羅培南的MIC為8μg·mL－1及16μg·mL－1的中介和耐藥細(xì)菌株也能夠治療[4]。

目前臨床已經(jīng)有微泵給藥方案，符合最大化增加藥效學(xué)理論，但要以保證藥物穩(wěn)定性為前提。

2 濃度依賴(lài)型抗生素選藥策略

濃度依賴(lài)型抗生素藥效學(xué)參數(shù)AUIC理想要求是AUIC＞125～250，基本要求是AUIC＞100。給藥劑量直接影響到AUIC值，對(duì)于濃度依賴(lài)型抗生素，大劑量沖擊療法是解決細(xì)菌耐藥性的可行辦法。所以，我們?cè)谶x擇給藥劑量時(shí)應(yīng)盡量保證AUIC＞125或cmax/MIC＞10。

例如按文獻(xiàn)[5，6]提供參數(shù)，計(jì)算左氧氟沙星藥效學(xué)參數(shù)（AUIC）:MIC參照CLSI；取藥敏報(bào)告敏感值，2μg·mL－1；耐藥值:8μg·mL－1。同時(shí)，將敏感值縮小一定倍數(shù)（5、7、10倍）計(jì)算AUIC，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 左氧氟沙星不同給藥劑量所得AUC值，按不同MIC參照值計(jì)算得的藥效學(xué)參數(shù)AUIC一覽表

表3結(jié)果顯示，左氧氟沙星在治療MIC為8（耐藥）、2（敏感）、1.0（敏感）的病原菌時(shí)，單劑量給藥200、300、500mg均達(dá)不到AUIC＞100基本要求；只有當(dāng)細(xì)菌非常敏感（MIC＜血藥濃度7倍），能達(dá)到AUIC＞100。

由于濃度依賴(lài)型抗生素AUIC 125～250時(shí)不但起效快，且能有效地殺滅細(xì)菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率可達(dá)90%，因此用濃度依賴(lài)型抗生素治療多重耐藥的細(xì)菌時(shí)，應(yīng)盡量使AUIC＞125。加替沙星、左氧氟沙星對(duì)肺炎克雷伯菌等有高度的抗菌活性，但結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示，加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星4種藥物的血藥濃度均位于MIC和防耐藥變異濃度之間，單藥治療易導(dǎo)致耐藥突變株的富集生長(zhǎng)，故應(yīng)聯(lián)合用藥以防止細(xì)菌耐藥的發(fā)生。因此，濃度依賴(lài)型抗生素治療多重耐藥菌株時(shí)，往往采取聯(lián)合用藥方法來(lái)防止細(xì)菌的進(jìn)一步耐藥。

3 面臨多重耐藥細(xì)菌怎樣選擇給藥方案

在面臨病原微生物藥敏報(bào)告中介或者耐藥時(shí)，我們調(diào)整治療策略有以下幾種方法:（1）根據(jù)藥敏報(bào)告，如面臨非發(fā)酵菌的感染，首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方抗生素制劑或亞胺培南[7]，根據(jù)實(shí)際情況考慮是否聯(lián)合應(yīng)用喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)抗生素，以防止耐藥菌的產(chǎn)生。（2）改變給藥方法也許有效。對(duì)于多重耐藥細(xì)菌，若選擇時(shí)間依賴(lài)型抗生素治療（如碳青霉烯類(lèi)），應(yīng)積極考慮改進(jìn)給藥方法，比如每日給藥3～4次甚至更多，若藥敏報(bào)告示細(xì)菌對(duì)該藥中敏，應(yīng)給予該藥日最大劑量，并延長(zhǎng)給藥時(shí)間，且每組給藥時(shí)間最好能達(dá)到2～3 h。

[1]鄭 恒.哌拉西林/他唑巴坦鈉的人體藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（18）:1527.

[2]李家泰，李 耘，王 進(jìn)，等.中國(guó)醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染革蘭陽(yáng)性球菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83（5）:365.

[3]梁蓓蓓，王 睿.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2004，13（4）:311.

[4]Kuti JL，Moss KM，Nicolau DP，et al.Empiric treatment of multidrug-resistant burkholderia cepacia lung exacerbation in a patient with cystic fibrosis:application of pharmacodynamic concepts to meropenem therapy[J].Pharmacotherapy，2004，24（11）:1641.

[5]張 莉，李家泰，呂 媛，等.左氧氟沙星注射液及口服片劑在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2001，36（12）:834.

[6]李燕明，孫鐵英，姚婉貞.500mg·d－1左氧氟沙星治療下呼吸道感染的（PK/PD）研究[J].中國(guó)新藥雜志，2005，14（3）:334.

[7]童明慶，劉根焰.細(xì)菌耐藥與臨床對(duì)策[J].臨床檢驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，2005，7（2）:56.