包政權(quán)，張 俠，李丁有

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種肝組織病理學(xué)改變與酒精性肝病相類似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，不同種族、不同年齡、不同性別的人群均可發(fā)病，尤其在40～49歲發(fā)病率最高。新近資料顯示男性和女性NAFLD發(fā)病率相差無(wú)幾;由于研究人群、樣本量和研究方法的不同，世界各國(guó)NAFLD患病率介于10%～78%，肥胖人群中NAFLD發(fā)病率高達(dá)57.4%～74.0%。美國(guó)普通成年人中非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)的患病率為2%～5%，歐洲成人及兒童NAFLD患病率分別為20% ～24%及15%～20%，亞洲普通人群NAFLD患病率為14% ～30%。我國(guó)上海及江蘇地區(qū)應(yīng)用B超普查相關(guān)干部及高校教職員工，脂肪肝的檢出率為8.8%～12.9%。目前，NAFLD在全球普通人群中患病率為20% ～30%，且有逐漸增高的趨勢(shì)［1－2］。高原地區(qū)因氣候寒冷、溫差大，人們偏愛(ài)高脂肪、高能量食物及咸食，居民多有長(zhǎng)期吸煙、飲酒史，高脂血癥及NAFLD的發(fā)病率更高。我院地處海拔2 800 m以上的高原地區(qū)，于2007—2010年在心理、行為及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予辛伐他汀、二甲雙胍、維生素E口服等綜合治療措施治療NAFLD，取得了顯著效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)在高原地區(qū)居住滿5年以上;(2)影像學(xué) (B超或彩超、CT)表現(xiàn)符合脂肪性肝病的診斷;(3)符合NAFLD診療指南標(biāo)準(zhǔn)［3］。(4)均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)酒精性肝病診療指南標(biāo)準(zhǔn)排除酒精性肝?。?］;(2)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及其他輔助檢查排除病毒性肝炎、免疫性和代謝性肝病等;(3)合并心、肝、腎、肺等器官器質(zhì)性疾病及合并高血壓病、冠心病、糖尿病等慢性疾病;(4)妊娠及哺乳期婦女;(5)在研究過(guò)程中出現(xiàn)用藥依從性差、2 d及以上未按要求服藥者、觀察期內(nèi)合并使用其他治療、不按時(shí)復(fù)診或失訪者等。

1.2 一般資料 采用前瞻性研究方法，選取2007—2010年我院收治的符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD患者190例，按患者就診先后順序依次編號(hào)，應(yīng)用Concise Statistics(CS)軟件生成隨機(jī)數(shù)字表，采用奇偶數(shù)法分為治療組 (97例)和對(duì)照組(93例)。治療組中男63例，女34例，平均年齡 (42.1±10.6)歲;對(duì)照組中男60例，女33例，平均年齡 (40.9±10.7)歲，兩組患者的年齡、性別間有均衡性。

1.3 治療方法

1.3.1 心理、行為及生活方式干預(yù)治療 首先進(jìn)行心理疏導(dǎo)和健康指導(dǎo)，根據(jù)患者的心理狀態(tài)，引導(dǎo)患者樹(shù)立戰(zhàn)勝NAFLD的信心，介紹NAFLD的發(fā)病原因、治療方案及預(yù)后，告知患者緊張、焦慮的心理刺激對(duì)自身疾病的不良影響，幫助患者正確認(rèn)識(shí)NAFLD的康復(fù)過(guò)程，消除患者對(duì)NAFLD的恐懼心理，避免患者因精神過(guò)度緊張及情緒變化產(chǎn)生憂慮，甚至產(chǎn)生恐懼心理而影響NAFLD治療效果;幫助患者分析生活與疾病康復(fù)的諸多因素，通過(guò)談心、聽(tīng)音樂(lè)等方式來(lái)轉(zhuǎn)移情緒，充實(shí)自己，學(xué)會(huì)自我放松，調(diào)整生活方式，調(diào)節(jié)不良情緒，保持良好心態(tài)，以促進(jìn)病情向好的方向轉(zhuǎn)化。

其次，對(duì)患者進(jìn)行生活方式及行為的干預(yù)，要求患者戒煙、禁酒。有研究發(fā)現(xiàn)如果持續(xù)飲酒超過(guò)8年，40%的脂肪肝將轉(zhuǎn)化為肝硬化［5］。要求患者改變不良飲食習(xí)慣，控制能量攝入及碳水化合物攝入，適量脂肪，提高蛋白質(zhì)的質(zhì)和量，補(bǔ)充足夠的維生素、礦物質(zhì)、微量元素及膳食纖維;多食蔬菜及水果，少食肉類，宜定時(shí)定量飲食，避免不規(guī)則飲食。

最后，要求患者多進(jìn)行一些適量的運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)可以減輕患者的體質(zhì)量，從而改善胰島素抵抗。一般在飯后60～120 min采用中、小強(qiáng)度的持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)為宜，每次運(yùn)動(dòng)持續(xù)30～45 min以上，每周3次以上。整個(gè)運(yùn)動(dòng)方案要循序漸進(jìn)，逐漸達(dá)到最適宜的運(yùn)動(dòng)量，然后長(zhǎng)期堅(jiān)持。另外，建立良好的醫(yī)患關(guān)系是必不可少的，由臨床醫(yī)師從接觸患者后開(kāi)始，聽(tīng)取患者傾訴，充分理解患者的心理活動(dòng)，允許患者情感的發(fā)泄與表現(xiàn)，予以適度的勸說(shuō)和安慰，并回答其疑問(wèn)，取得患者完全信任后，對(duì)其進(jìn)行健康教育，幫助他們樹(shù)立起戰(zhàn)勝疾病的信心;做好家屬及親友的思想工作，取得他們的配合，這也是治療、復(fù)診及隨診必不可少的。

1.3.2 藥物治療 治療組在心理、行為及生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上給予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚間頓服;二甲雙胍0.5 g/次，2次/d，隨餐早、晚口服;維生素E 100 mg，1次/d，早餐或中餐后口服。對(duì)照組在心理、行為及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上僅給予辛伐他汀10 mg/次，1次/d，晚間頓服。兩組療程均為6個(gè)月。分析比較兩組患者治療后的療效及治療前后各相關(guān)指標(biāo)的變化，記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的血壓、血糖、血脂、血小板計(jì)數(shù) (PLT)、肝功能、體質(zhì)指數(shù) (BMI)及腰臀比 (WHR)等的變化。血壓以收縮壓 (SBP)及舒張壓 (DBP)表示，血糖以空腹血糖 (FBG)表示，血脂以總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)表示，肝功能以血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)及γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、清蛋白 (ALB)表示。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 B超診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］(1)肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍。(4)彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中1項(xiàng)者為輕度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中2項(xiàng)者為中度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)及2～4項(xiàng)中2項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。

1.5.2 CT診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］即彌漫性肝臟密度降低，肝臟/脾臟CT值≤1.0。彌漫性肝臟密度降低，肝臟/脾臟CT值≤1.0但＞0.7者為輕度脂肪肝;肝臟/脾臟CT值≤0.7但＞0.5者為中度脂肪肝;肝臟/脾臟CT值≤0.5者為重度脂肪肝。

1.5.3 BMI判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］BMI=體質(zhì)量 (kg)/身高2(m2)，中國(guó)成人正常BMI為18.5～23.9 kg/m2，BMI≥24.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.5.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［7］顯效:肝功能恢復(fù)正常;TC下降至正?；蛳陆怠?0%，TG下降至正?；蛳陆怠?0%;BMI下降至＜24 kg/m2或BMI下降≥4 kg/m2;肝臟影像學(xué)恢復(fù)正常。有效:肝功能ALT、AST、GGT下降≥50%;TC下降≥10%，TG下降≥20%;BMI下降≥2 kg/m2;肝臟影像學(xué)脂肪肝程度較治療前減輕1個(gè)等級(jí)或以上;達(dá)到4項(xiàng)中任何1項(xiàng)即可。無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Concise Statistics(CS14.0)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以)表示，組間及治療前后比較采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料采用Ridit分析;α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組肝功能、PLT及血糖的比較 治療前及治療后兩組患者血清清蛋白水平及PLT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者血清 ALT、AST、GGT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.01)，且均較治療前顯著降低 (p＜0.01)。對(duì)照組患者治療后FBG水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);但治療組患者的FBG水平顯著低于對(duì)照組和治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 治療前后兩組患者血壓、BMI及WHR的比較 治療后治療組患者的SBP及DBP較治療前顯著降低，且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.01);而對(duì)照組僅DBP較治療前顯著降低 (p＜0.01)。兩組患者治療后BMI及WHR較治療前均顯著下降，但治療組降低更明顯 (p＜0.05，見(jiàn)表1)。

2.3 治療前后兩組患者血脂水平比較 兩組患者治療后血脂(TC、TG、HDL－C、LDL－C)均顯著改善，但治療組改善更明顯 (p＜0.01，見(jiàn)表1)。

2.4 兩組臨床療效的比較 兩組患者治療后療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (u=3.0443，P=0.0023，見(jiàn)表2)。

2.5 不良反應(yīng) 治療組有3例出現(xiàn)腹瀉，9例出現(xiàn)口干、口苦，分析可能為二甲雙胍的不良反應(yīng)，給予解釋后患者完成治療。兩組均無(wú)脫落患者。

表2 兩組患者治療后臨床療效比較 (例)Table 2 Comparison of curative effects between the two groups

表1 兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)的比較 (x±s)Table 1 Comparison of indices of intrest between the two groups before and after treatment

3 討論

脂肪肝是由于多種疾病或病因引起的肝臟脂肪代謝發(fā)生障礙，導(dǎo)致脂類物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，脂肪在組織細(xì)胞內(nèi)貯積，若其貯積量超過(guò)肝質(zhì)量的25%以上，或在組織上有50%以上肝細(xì)胞脂肪化時(shí)，即稱為脂肪肝［8］。脂肪肝通常有酒精性脂肪肝和NAFLD之分。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其機(jī)制可能與“二次打擊”學(xué)說(shuō)有關(guān)［9］，第一次打擊主要是胰島素抵抗引起良好的肝細(xì)胞類脂質(zhì)沉積，第二次打擊主要是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，持久大量的活性氧簇(ROS)產(chǎn)生引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致脂肪肝病發(fā)生炎癥、壞死和纖維化［10］。游離脂肪酸 (FFA)的代謝途徑之一是被肝臟攝取，再合成為T(mén)G，組成極低密度脂蛋白或氧化為乙酰輔酶A;胰島素可以抑制FFA的產(chǎn)生，如果這種抑制發(fā)生缺陷，就會(huì)造成餐后有更多的FFA輸入肝臟，使肝內(nèi)脂肪蓄積。ROS是分子氧在氧化過(guò)程中形成的中間產(chǎn)物，ROS對(duì)組織有強(qiáng)大的破壞作用，它可以氧化大分子物質(zhì)引起多聚不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、DNA損害，過(guò)多的ROS還可損傷線粒體，反過(guò)來(lái)影響FFA代謝，進(jìn)一步加重肝臟的脂質(zhì)蓄積［11］。

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，主要作用部位在線粒體，刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化和無(wú)氧酵解 (產(chǎn)生乳酸)，抑制脂肪生成酶的表達(dá)，改善肝臟的胰島素抵抗，增加周?chē)M織糖的無(wú)氧酵解即抑制糖異生，對(duì)脂代謝的影響在于降低血TG水平并抑制膽固醇的合成和儲(chǔ)存，顯著增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗［10－11］。抗氧化劑可抵抗自由基對(duì)肝臟的損傷，故常用于治療NAFLD，維生素E具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，還可抑制單核細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞表達(dá)炎性因子，降低核因子κB(NF－κB)活性，抑制肝膠原蛋白α1基因的表達(dá)，有利于減輕氧化應(yīng)激和肝損傷［12］。辛伐他汀能抑制膽固醇在肝內(nèi)的合成，呈劑量相關(guān)性降低血脂異常患者的膽固醇和低密度脂蛋白水平。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物在改善NAFLD脂質(zhì)沉積方面也有一定的作用。我院在心理、行為及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)用辛伐他汀、二甲雙胍及維生素E綜合治療NAFLD，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于在心理、行為及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上僅給予辛伐他汀治療的療效;且前者在血壓、血糖、血脂、肝功能、BMI及WHR等方面的改善也優(yōu)于后者。說(shuō)明在心理、行為及生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)用辛伐他汀、二甲雙胍及維生素E的綜合治療措施是治療NAFLD的有效方法，但其預(yù)防作用及遠(yuǎn)期療效尚需做進(jìn)一步研究。

1 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué) ［M］.12版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:2007－2009.

2 施軍平，范建高.2009年非酒精性脂肪性肝病臨床研究進(jìn)展回顧［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2010，13(1):1－3.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(3):161－163.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2007，10(1):3－5.

5 王穎，王炳元.酒精性肝病的診斷和治療 ［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(21):1667－1669.

6 中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組聯(lián)合數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.我國(guó)成人體重指數(shù)和腰圍對(duì)相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素異常的預(yù)測(cè)價(jià)值:適宜體重指數(shù)和腰圍切點(diǎn)的研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2002，23(1):5－10.

7 陸論根，曾民德，茅益民，等.二氯醋酸二異丙胺治療非酒精性脂肪性肝病的隨機(jī)雙盲臨床研究［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(2):92－95.

8 劉朝陽(yáng)，翟春梅.羅格列酮治療非酒精性脂肪肝病的療效觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(17):115－116.

9 范建高.脂肪肝與代謝綜合癥［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2002，22(5):273－275.

10 顏紅梅，高鑫.胰島素增敏劑防治非酒精性脂肪性肝病臨床價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29(5):405－409.

11 馮志杰，于洪海.非酒精性脂肪性肝病的治療 ［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2008，11(1):95.

12 Hayashi S，Yasui H，Sakurai H.Essential role of singlet oxygen species in cytochrome P450－dependent substrate oxygenation by rat liver microsomes［J］.Drug Metab Pharmacokinet，2005，20(1):14 －23.

13 李瑜元.保肝藥物防治非酒精性脂肪性肝病臨床價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，29(5):395－398.