汪國宏，朱幼玲

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥230061)

腦卒中是致殘率、病死率很高的疾病，文獻報道［1］，我國每年腦卒中新發(fā)病例約150萬;在以往病后存活的600萬患者中，其病殘率為75%，其中重殘者占40%。腦卒中除高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等傳統(tǒng)危險因素外，新近發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(Hcy)升高是其新的獨立危險因素;雖對Hcy致病的作用機制尚未完全闡明，但高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)的發(fā)生機制、人群預(yù)防、臨床干預(yù)治療等已成為臨床研究熱點。目前，國內(nèi)外對有效干預(yù)治療Hhcy存在很大爭議。現(xiàn)結(jié)合文獻，對血漿Hcy與腦卒中的相關(guān)性及其干預(yù)現(xiàn)狀綜述如下。

1 Hcy與腦卒中的臨床研究

研究表明，Hhcy是腦卒中復(fù)發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險增加的獨立危險因素，Hcy水平反映急性腦卒中患者病情的嚴重程度［2］。Boushey等研究發(fā)現(xiàn)，血漿 Hcy每升高5 μmol/L，腦血管疾病(CVD)風(fēng)險增加50%。Wald等［3］研究表明，血漿Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59%;Hcy降低3 μmol/L，腦卒中風(fēng)險降低約24%。國內(nèi)研究顯示，腦卒中患者血漿Hcy明顯升高，且Hcy升高人群的腦卒中風(fēng)險增加87%。目前，Hcy升高的危害已列入腦卒中防治指南中。丁修冬等［4］檢測了240例腦卒中患者及100例健康者的血漿Hcy、纖維蛋白原(FIB)、C反應(yīng)蛋白及血脂，與健康者比較，腦卒中患者Hcy明顯升高(P＜0.01)，其他指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異;表明Hhcy是腦卒中的獨立危險因素，Hcy致血漿FIB升高是造成腦卒中患者血黏度升高的主要原因。李威等提出，目前普遍認為血漿Hcy＞15 μmol/L為Hhcy，但實際上普通人群Hcy升高者僅5%，腦卒中患者占30% ～40%。田小艷等對輕癥、重癥腦卒中患者各50例進行血漿Hcy檢測，發(fā)現(xiàn)重癥組Hcy明顯高于輕癥組。談曉牧等研究顯示，急性腦梗死患者發(fā)病1～3個月后血漿Hcy升高，不利于其神經(jīng)功能和正常生活能力康復(fù)。

2 Hcy與腦卒中的基因水平研究

研究顯示，先天性β-胱硫醚合成酶缺乏可致Hhcy，發(fā)生心腦血管病。維生素B6、維生素B12、葉酸是Hcy代謝的輔酶，對Hcy水平有影響;Hcy代謝相關(guān)酶——亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T純合子突變可致輕度血漿Hcy升高，特別是伴有血清葉酸降低及維生素B6攝入較少者。中國人有烹調(diào)時間過長的習(xí)慣，其可能導(dǎo)致上述維生素缺乏，引起血漿Hcy升高［5］。有資料對1 400例中國正常人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以血漿Hcy＞14.98 μmol/L為界，8%的正常人及50%的腦卒中患者高于此值，其中腦卒中患者MTHFR基因C677T突變率為50%。王利軍等［6］對中青年腦梗死患者及正常者的MTHFR C667T基因型及血漿總Hcy(tHcy)進行檢查，結(jié)果與正常者比較，腦梗死患者的MTHFR基因純合子和雜合子突變率、T等位基因頻率及tHcy異常率均明顯升高(P＜0.05或 ＜0.01);提示Hhcy是中國中青年人群腦梗死發(fā)病的重要獨立危險因素，MTHFR基因C677T位點突變可能是Hhcy的重要遺傳因素，與其他危險因素存在交互作用。Kluijtman等研究顯示，TT型的MTHFR酶活性最低，CT型酶活性中等，CC型酶活性最高;酶活性降低可致Hcy升高。傅毅等檢測了不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的血漿Hcy及其代謝酶基因，結(jié)果腦梗死和腦出血患者的Hcy明顯高于其他疾病者，其CBS844ins68及MSA2756G基因突變頻率明顯低于國外報道;表明血漿Hcy水平與腦卒中發(fā)生有一定關(guān)系。

多數(shù)研究認為，Hhcy與血清維生素B6、維生素B12、葉酸水平及遺傳基因突變有關(guān)，因環(huán)境和遺傳因素影響血漿Hcy水平，故應(yīng)用葉酸、維生素B6、維生素B12等可糾正Hhcy，減少缺血性CVD發(fā)生［7］。葉輝等［8］研究表明，血漿 Hcy升高在中國人腦卒中發(fā)生中起重要作用，但MTHFR基因C677T突變與Hcy水平無明顯關(guān)系，且其與腦卒中發(fā)生無相關(guān)性。因此，控制血漿Hcy對預(yù)防心腦血管病有重要意義。

血漿Hcy受環(huán)境和遺傳因素共同作用，單純MTHFR基因C677T位點突變對腦卒中發(fā)生的影響不大，國外研究均有相似的結(jié)果。Salooja等檢測了271例CVD患者和173例正常人的MTHFR C667T基因型，結(jié)果兩者MTHFR基因C677T突變率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。Lalouschek等對比了96例腦卒中患者及96例年齡、性別匹配的正常者，發(fā)現(xiàn)前者血漿Hcy明顯高于后者，但二者的MTHFR C677T突變率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 Hhcy形成及其引發(fā)腦卒中的機制

目前，對Hhcy形成的原因尚不完全清楚。多數(shù)研究認為，營養(yǎng)(如維生素B6、維生素B12、葉酸)缺乏，MTHFR基因缺陷，某些藥物(如氨甲蝶呤、利尿藥、抗癲癇藥等)，以及激素水平改變、慢性腎衰、血液透析、環(huán)境中毒性物質(zhì)(如二硫化碳)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均可引起血漿Hcy升高。此外，年齡、不健康生活方式(如長期吸煙、飲酒)、營養(yǎng)不良、腫瘤、甲狀腺功能低下等疾病與Hcy有一定關(guān)系。

1969年，McCully對遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡患兒進行尸檢，發(fā)現(xiàn)其體循環(huán)中存在廣泛動脈血栓形成及動脈粥樣硬化，因此提出Hcy升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的學(xué)說。血漿Hcy升高引起腦卒中的機制可能為［9］:①Hcy進入血漿后發(fā)生自氧化，生成Hcy二硫化物、Hcy混合二硫化物及Hcy硫化脂，并伴大量O－2、H2O2等氧自由基生成，引起血管內(nèi)皮細胞損傷和毒性作用;細胞內(nèi)S腺苷Hcy調(diào)控內(nèi)皮細胞凋亡，引起內(nèi)皮功能受損;血漿Hcy升高可抑制內(nèi)皮細胞生長。②血管內(nèi)皮與高水平Hcy長期接觸后，其功能失調(diào)，抑制凝血因子V、Ⅻ活化調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C活化，使血栓調(diào)控因子產(chǎn)生受阻，導(dǎo)致血栓形成。體外研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy升高可使內(nèi)皮細胞受體AnnexiaⅡ與纖溶酶原或組織型纖溶酶原激活劑結(jié)合受限，血液纖溶系統(tǒng)活性下降，易形成血栓。③Hcy升高可促使動脈平滑肌細胞增生，加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保護作用，增加泡沫細胞形成，使血管壁增厚，導(dǎo)致閉塞性血管病發(fā)生。因此，對腦卒中患者在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)及早應(yīng)用降低Hcy的藥物。

4 Hhcy的干預(yù)治療

4.1 飲食干預(yù) 飲食療法是降低Hhcy的方法之一。Appel等研究發(fā)現(xiàn)，食用富含葉酸的水果、蔬菜、低脂奶制品，減少飽和脂肪酸食物，控制總脂肪攝入量，可明顯降低 Hcy。Chait等將491例Hhcy患者隨機分為兩組，觀察組用富含維生素飲食，對照組按自己的習(xí)慣飲食，結(jié)果觀察組血漿Hcy下降10% ～15%，對照組無明顯變化。

4.2 藥物干預(yù) 正常血漿 Hcy為5～15 μmol/L，最近有學(xué)者認為，當(dāng)其超過14 μmol/L時即應(yīng)行干預(yù)治療，將其控制在9 μmol/L以下。許多研究顯示，維生素B6、維生素B12、葉酸治療能使95%Hhcy患者的Hcy降至正常范圍［10］，其對防止CVD發(fā)生有重要意義。王麗娟等將200例青年腦卒中并Hhcy患者隨機分為葉酸、維生素B6、甲鈷銨治療組和對照組各100例，治療4周后，治療組血漿Hcy明顯低于對照組，但兩組神經(jīng)功能康復(fù)無統(tǒng)計學(xué)差異。祖衡兵等［11］將腦卒中患者隨機分為安慰劑組、B族維生素低劑量組與高劑量組，治療4周后對照組、低劑量組、高劑量組的臨床有效率分別為 4.4%、68.9%、69.4%，血漿 tHcy 分別下降 33.8%、35.6%;低劑量組、高劑量組有效率及tHcy下降率均明顯高于對照組;表明高、低劑量B族維生素聯(lián)合治療腦卒中的療效無統(tǒng)計學(xué)差異。甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶，可將Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，參與蛋氨酸與Hcy代謝，從而降低Hcy。因此，甲鉆胺作為防治腦卒中的基礎(chǔ)用藥值得進一步研究。

近年來，長期服用葉酸降低血漿Hcy能否降低心腦血管事件風(fēng)險成為臨床研究熱點之一。大型臨床試驗表明，補充葉酸降低Hcy可明顯降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，降低Hcy最安全、有效的方法是補充葉酸。Wang等［12］對已發(fā)表的8項補充葉酸預(yù)防腦卒中的隨機對照試驗進行了Meta分析，顯示補充葉酸可使Hhcy患者的腦卒中風(fēng)險下降18%，無卒中病史者下降25%。此研究在世界范圍內(nèi)首先確定了補充葉酸對腦卒中的療效，并明確了其最大受益人群是Hhcy患者，其為葉酸可降低血漿Hcy及其在腦卒中預(yù)防中的作用打下了循證基礎(chǔ)。也有研究認為，腦卒中患者長期服用葉酸、維生素B6和維生素B12雖可降低血漿Hcy，但其不能減少頸動脈內(nèi)膜厚度或增加血管內(nèi)血流介導(dǎo)性血管擴張因子，不能明顯降低患者的患病率或病死率。目前，臨床上對葉酸、維生素B6和維生素B12可降低血漿Hcy的認識雖基本達成一致意見，但對其臨床治療意義、遠期療效及停藥后的復(fù)發(fā)情況尚有待于進一步研究。

4.3 中醫(yī)治療 山楂、葛根素、銀杏葉及多種復(fù)合方劑中含有大量苷類、有機酸類、黃酮類、萜類及多種維生素，研究表明，其不僅可明顯降低血漿Hcy，還能減少心血管事件發(fā)生。羅集等［13］研究表明，康復(fù)治療可明顯降低冠心病患者的血漿Hcy，改善心功能，提高生活質(zhì)量;與單純藥物組比較，藥物+康復(fù)組軀體功能、心理健康、角色心理、活力/精力、身體疼痛和綜合健康等6個領(lǐng)域評分均明顯改善。張霽等觀察了針刺療法對腦梗死并Hhcy患者血漿Hcy的影響，以及其改善患者神經(jīng)缺損程度的療效;結(jié)果顯示，針刺療法能降低患者的Hcy，提高其生活質(zhì)量。宋紅梅等研究發(fā)現(xiàn)，針刺療法有加速自由基清除、腦細胞功能修復(fù)作用，可擴張血管、抗血小板聚集、提高腦血流量、加速腦缺血恢復(fù)、改善運動和感覺障礙等。Boris等認為，針灸治療可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)釋放化學(xué)物質(zhì)，進入肌肉、腦和脊髓，其生化改變可能激發(fā)機體的自身修復(fù)功能，腦梗死患者行針灸治療可能促使其腦組織重構(gòu)。

總之，血漿Hcy升高與腦卒中密切相關(guān)，Hcy水平可作為腦卒中新的獨立危險因素;早期檢測患者血漿Hcy，對其升高者進行早期干預(yù)，有利于降低患者的Hcy，改善其預(yù)后。目前，對Hcy的臨床研究、Hcy基因突變及突變基因易感性、Hhcy發(fā)病機制及治療、Hcy升高與腦卒中的確切關(guān)系等，均需進一步研究。

［1］黃如訓(xùn)，蘇鎮(zhèn)培.腦卒中［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:1-2.

［2］張偉麗，祝立新，孫凱，等.高同型半胱氨酸水平與腦卒中患者心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險的關(guān)系［J］.臨床內(nèi)科雜志，2009，26(10):666-668.

［3］Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a meta-analysis［J］.BMJ，2002，325(7374):1202-1206.

［4］丁修冬，楊江輝，霍愛梅，等.200例腦卒中患者高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率及多危險因素分析［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2009，16(6):337-339.

［5］Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease:the European concerted action project［J］.JAMA，1997，277(22):1775-1781.

［6］王利軍，牛小媛，琚小紅.MTHFR基因多態(tài)性及血漿同型半胱氨酸水平與中青年腦梗死的關(guān)系［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病，2006，23(4):478-481.

［7］Clarke R，F(xiàn)rost C，Leroy V，et al.Lowering blood homocystine with folic acid based supplements:meta-analysis of randomized trials，homocystine lowering trialist’s collaboration［J］.BMJ，1998，316(7135):894-898.

［8］葉輝，嚴江濤，邵嬌梅，等.血漿同型半胱氨酸水平及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變與腦卒中關(guān)系的病例對照研究［J］.中華流行病學(xué)雜志，2004，25(11):958-961.

［9］EI-Kossi MM，Zakhay MM.Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke［J］.Stroke，2000，31(8):1889-1892.

［10］Conri C，Constans J，Parrot F，et al.Inverted question mark Homoc-vsteinemia:role in vascular disease［J］.Presse Med，2000，29l(13):737-741.

［11］祖衡兵，鄔軍峰，趙永飛，等.腦卒中患者高同型半胱氨酸血癥B族維生素聯(lián)合治療的隨機對照研究［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2006，13(4):556-558.

［12］Wang X，Qin X，Demirtns H，et al.Efficacy of folie acid supplementation in stroke prevention:a meta analysis［J］.Lancet，2007，369(9576):1876-1882.

［13］羅集，李超，李艷，等.運動訓(xùn)練對冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平的影響［J］.中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2007，29(5):322-423.