蔣萍萍，陳軍寧

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西桂林 541001)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。DN發(fā)病機制尚不完全清楚，大量研究表明，DN存在炎性細胞浸潤和炎癥介質(zhì)水平升高。而黏附分子介導的白細胞與血小板、白細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用是引起炎癥反應、血栓形成和組織損傷的基礎(chǔ)。近年研究表明，選擇素在動脈粥樣硬化、靜脈血栓形成和腫瘤發(fā)生等多種疾病中均有致病作用，并將選擇素作為預示疾病的重要信號。本文就選擇素在 DN發(fā)病機制中的研究進展作一綜述。

1 選擇素概述

1.1 選擇素的結(jié)構(gòu) 選擇素分子是一種單鏈跨膜糖蛋白，可分為胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)。胞膜外區(qū)有較高的同源性和結(jié)構(gòu)類似性，由 3個功能結(jié)構(gòu)域構(gòu)成:N端的 C型外源凝集素結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域、補體調(diào)節(jié)蛋白重復序列。選擇素家族有 P-選擇素(Ps)、E-選擇素(Es)和 L-選擇素(Ls)。

1.2 選擇素的分布與功能 選擇素主要是通過凝集結(jié)構(gòu)域識別配體，識別的配體都是寡糖基團，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結(jié)構(gòu)的分子。一種寡糖基團可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多種細胞表面，因此選擇素分子的配體在體內(nèi)分布較為廣泛。Ps集中分布于血小板α顆粒和內(nèi)皮細胞韋伯潘力氏小體，當血小板或內(nèi)皮細胞受到刺激活化后，Ps立即被轉(zhuǎn)運至細胞表面。Es主要集中在毛細血管后微靜脈，表達于活化的內(nèi)皮細胞表面。Ls分布于大多數(shù)白細胞表面，包括淋巴細胞、中性粒細胞、造血細胞、嗜酸性粒細胞等，但主要分布于中性粒細胞表面，可能與其能和內(nèi)皮細胞上的配體及早接觸有關(guān)。大量研究表明，選擇素在介導炎癥過程中白細胞的起始黏附、參與動脈粥樣硬化、參與腫瘤轉(zhuǎn)移過程、參與缺血—再灌注損傷、參與血栓形成及促進創(chuàng)傷的修復和愈合、參與細胞內(nèi)外的信號傳遞、參與器官移植免疫排斥反應等都起到了重要作用[1]。

2 選擇素與糖尿病

近年來，選擇素在糖尿病的發(fā)病機制中的作用受到學者們的廣泛關(guān)注。Gokulakrishnan等[2]研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量減低者與 2型糖尿病患者Ps水平明顯高于糖耐量正常者，并且Ps水平與血糖濃度呈正相關(guān)。Thorand等[3]研究發(fā)現(xiàn)，Es是一個很強的獨立預測因素，在 2型糖尿病的發(fā)展過程中，Es水平最高的男性群體患病風險是Es水平最低的男性群體的2.6倍，女性是 1.7倍。因此認為，選擇素與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。

3 選擇素與DN的關(guān)系

DN發(fā)病機制尚未完全明確。近年來，免疫學說、炎癥學說備受關(guān)注，認為內(nèi)皮功能紊亂與DN的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。Ps、Es主要表達于活化的內(nèi)皮細胞，Ps介導的細胞黏附在機體炎性反應和血栓形成的初期起著主導作用。高血糖可致內(nèi)皮細胞高度表達Ps及白細胞滾動、黏附增強，胰島素能明顯抑制Ps的表達及其介導的白細胞黏附，故推測DN微血管病變與Ps介導的細胞黏附、血栓形成及促進炎癥有關(guān)。目前關(guān)于Ps與 DN的關(guān)系國內(nèi)外的報道并不少見。Tarnow等[4]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病腎病患者紅細胞表達的 Ps水平遠高于 1型糖尿病無并發(fā)癥患者及正常人，單核細胞與血小板聚合率、中性粒細胞與血小板聚合率在 1型糖尿病腎病患者中也高于 1型糖尿病無并發(fā)癥患者及正常人。Ps、Es在糖尿病患者中被紅細胞大量表達的基礎(chǔ)上，Bavbek等[5]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病有蛋白尿患者 Ps、Es水平高于糖尿病無蛋白尿患者及正常人，這說明大量的血小板及高選擇素可能與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，但還需要進一步的研究來證實。Wong等[6]對 94例 2型糖尿病有腎病并發(fā)癥患者及無腎病并發(fā)癥患者和 20例正常人研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反應、血糖水平、血脂代謝三者關(guān)系均相互牽連，血清細胞間粘附分子-1(sICAM-1)、sICAM-3、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)、PECAM-1、Es、Ps可能是腎臟白細胞聚集和毛細血管血栓形成的促進因素。其中以sVCAM-1血漿濃度最高，并且與尿白蛋白/肌酐比率強烈相關(guān)。sVCAM-1被認為是血管內(nèi)皮損傷的危險因子，高表達的黏附分子可能通過增強血細胞的黏附，造成相應微血管的阻塞和內(nèi)皮細胞進一步損傷，從而引起糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生。Dehne等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Es與sICAM-1在腎臟的功能中有著密切的聯(lián)系和相互作用。Ls可使未活化淋巴細胞得以進入外周淋巴組織，在腎衰的早期階段血清中的Ls水平與血肌酐濃度有關(guān)，推測Ls可能參與了腎衰竭的發(fā)生、發(fā)展。王芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Ls與 TG、LDL-C等呈顯著相關(guān)性，說明 Ls與 TG、LDL-C在促動脈粥樣硬化中具有協(xié)同作用。腎臟動脈粥樣硬化可使腎小球發(fā)生缺血甚至不可逆性硬化，選擇素與其他因子的相互作用，以至形成腎衰發(fā)生的惡性循環(huán)。

4 選擇素基因多態(tài)性與 DN的關(guān)系

DN的發(fā)生具有家庭聚集現(xiàn)象及種族差異，說明其發(fā)病具有遺傳傾向;同時由于遺傳易感性，糖尿病患者中只有一部分人會發(fā)展成為 DN。因此認為，遺傳因素在DN的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，但是其具體發(fā)病機理尚未完全了解。目前，有關(guān)選擇素基因多態(tài)性與臨床疾病聯(lián)系的研究不少，但國內(nèi)外報道選擇素基因多態(tài)性與 DN聯(lián)系的方面還是相對較少。近來研究發(fā)現(xiàn)，Ps基因多態(tài)性與血栓形成存在一定的關(guān)系[9，10]，例如 Ps基因 2123C/G、1817T/C、Thr715Pro位點等，DN的發(fā)病與血流動力學紊亂有著密切的聯(lián)系[11]，血栓形成造成腎纖維化是 DN發(fā)病的不可逆性因素。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)Es基因多態(tài)性與多種炎癥性疾病如缺血性腦血管疾病、多發(fā)性硬化癥的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，DN被認為是一種長期低度慢性炎癥，推測Es基因多態(tài)性在 DN的發(fā)病過程中可能有一定的作用。Zak等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，Es基因也與血管內(nèi)皮損傷和血管粥樣硬化有關(guān)，從損傷的內(nèi)皮細胞濾過的各種分子量的蛋白質(zhì)刺激腎小管上皮細胞分泌炎癥因子。上述因素都可以在 DN發(fā)生、發(fā)展的進程中形成相互作用的惡性循環(huán)。

DN的發(fā)病機制涉及炎癥介質(zhì)、代謝紊亂、血液流變學指標異常、細胞因子、遺傳因素等多個環(huán)節(jié)。選擇素與 DN的關(guān)系密切，已成為一個新的研究熱點。對選擇素基因多態(tài)性研究，不僅有助于在典型的、臨床可鑒別的癥狀出現(xiàn)之前對DN作出準確診斷，還為DN的防治提供了新的手段，也為其基因治療和個體化治療開辟了新途徑。

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