韓 容，梁建輝

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050；2.北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所，北京 100191）

檳榔嚼塊對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響及其依賴性

韓 容1，梁建輝2*

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050；2.北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所，北京 100191）

檳榔嚼塊（betel quid）是一種由檳榔果和多種添加物組成的混合物，含有檳榔堿、檳榔次堿、去甲檳榔次堿等多種生物堿，對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均產(chǎn)生明顯的藥理作用，具有一定的濫用潛力和依賴性。

檳榔嚼塊；生物堿；依賴性

檳榔（areca catechu linn.）是一種熱帶/亞熱帶常綠喬木，棕櫚科，在我國(guó)的海南、云南、福建、臺(tái)灣和東南亞地區(qū)均有種植，檳榔果（areca nut）是檳榔嚼塊（betel quid）的主料。檳榔嚼塊僅次于煙草、酒精和咖啡因，是世界上第4位廣泛使用的嗜好品。本文綜述了目前檳榔嚼塊神經(jīng)精神藥理作用的研究，并探討檳榔嚼塊可能存在的依賴性。

1 檳榔果與檳榔嚼塊

檳榔果富含生物堿，其中主要為檳榔堿（arecoline，約0.75％），其余有檳榔次堿（arecaidine，arecaine，約0.15％），去甲基檳榔次堿（guvacine，約0.3％），去甲基檳榔堿（guvacoline，約0.2％），以及檳榔副堿（arecolidine）、高檳榔堿（homoarecoline）、異去甲基檳榔次堿（isoguvacine）等［1］。此外尚含多酚約15％，脂肪油14％～18％，還有甘露糖、半乳糖、γ-兒茶素、無(wú)色花青素（leucocyanidin）、紅色素檳榔紅（areca acid）及皂甙等。

檳榔嚼塊（betel quid）是由檳榔果以及多種添加物混合而成的一種嗜好品，嗜好檳榔嚼塊的人數(shù)約占世界人口總數(shù)的10％。

檳榔嚼塊的制作方法多種多樣［2］，主要是檳榔果的選擇、加工方式和添加物的種類差異。未成熟的青綠色檳榔果可直接使用，或水煮并濾水后再以青柴熏干；黃熟的檳榔果則棄去種皮只使用種子，或烘烤、水煮后再使用；還有將檳榔果發(fā)酵的加工方法。常見(jiàn)的添加物包括：①胡椒科胡椒屬攀緣植物蒟醬（piper betel linn.）的葉（荖葉、萎葉）、花穗（荖花）或地下莖（荖藤）；②來(lái)自于石灰石、貝殼或者珊瑚的熟石灰；③調(diào)味劑，如兒茶（catechu）、中藥（如甘草、參葉、肉桂）、飴糖等；④發(fā)酵或未經(jīng)發(fā)酵的煙草。

2 嚼食檳榔的主觀感受

臺(tái)灣的Chu等訪問(wèn)了170名常年嚼食檳榔者［3］，其中10～20歲開(kāi)始嚼食的占60％，20～30歲開(kāi)始嚼食的占30％，初次嚼食后的主觀感受包括眩暈（67％）、發(fā)熱（65％）、心悸（44％）、出汗（28％）、警覺(jué)提高（16％）、惡心（9％）等，習(xí)慣性嚼食后的主觀感受有警覺(jué)提高（64％）、發(fā)熱（62％）、心悸（47％）、抵抗寒冷（43％）、出汗（41％）、止渴（38％）、腹瀉（34％）、快感（19％）、鎮(zhèn)靜（17％）、眩暈（15％）、緩解便秘（15％）、惡心（15％）、緩解饑餓感（11％）、呼吸增強(qiáng)（10％）等。檳榔嚼塊對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均產(chǎn)生影響，與精神興奮劑在提高情緒、增加精力、興奮心血管系統(tǒng)等方面具有相似性。

3 嚼食檳榔對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

檳榔堿為脂溶性不帶電的小分子，易透過(guò)血腦屏障，是經(jīng)典的非選擇性毒蕈堿（M）受體激動(dòng)劑。其體內(nèi)半衰期僅約6min，腦內(nèi)的濃度在給藥后3min即可達(dá)到峰值［4］。檳榔堿可能是通過(guò)增加Ach的濃度，使之作用于網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)，從而使皮層處于活動(dòng)狀態(tài)。檳榔堿還可激活下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸，增加內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的釋放。Gilani等研究發(fā)現(xiàn)，檳榔果中除了有擬膽堿活性的物質(zhì)外，還存在著具有膽堿酯酶抑制劑活性的物質(zhì)，這種物質(zhì)可能也會(huì)作用于神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生相應(yīng)的作用［5］。

檳榔果本身含有檳榔次堿，檳榔堿在熟石灰的存在下也可生成檳榔次堿，它也是一種M受體激動(dòng)劑，可以降低小鼠的自主活動(dòng)和探究行為［3］，檳榔次堿和去甲檳榔次堿在大鼠腦片上具有GABA重?cái)z取抑制劑的活性［6］。一項(xiàng)研究采用貓脊髓切片證明：檳榔次堿能增強(qiáng)GABA和β-丙氨酸的活性，去甲檳榔次堿能增強(qiáng)GABA的活性而對(duì)甘氨酸的活性無(wú)影響。但靜脈注射檳榔次堿后卻對(duì)GABA的活性無(wú)影響，說(shuō)明檳榔次堿可能無(wú)法通透血腦屏障發(fā)生作用，而檳榔嚼塊對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能是通過(guò)GABA以外的遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮作用的。

荖花和荖葉中含有的揮發(fā)油，主要是對(duì)丙稀基苯酚（chavicol）、2-甲氧-5-烯丙基苯酚（chavibetol）和杜松油烯（Cadinene），能散發(fā)出芬芳?xì)馕?，并產(chǎn)生輕微的興奮性［7］。

3.1 急性作用

嚼食檳榔產(chǎn)生的眩暈、精神興奮、欣快感等與檳榔嚼塊作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)后產(chǎn)生的急性作用有關(guān)。初次嚼食檳榔者常有眩暈、惡心、出汗等現(xiàn)象，過(guò)量嚼食者會(huì)出現(xiàn)流涎、盜汗、流淚、尿失禁、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、心悸、呼吸困難、低血壓、眩暈和急性心肌梗塞等中毒癥狀［8-9］。

3.2 對(duì)心血管的作用

嚼食檳榔對(duì)心血管系統(tǒng)的作用包括心率加快、心律不齊和眩暈。

Chiang等報(bào)告2例因嚼食檳榔而導(dǎo)致心率不齊的病例，患者出現(xiàn)胸悶、心悸、呼吸困難，繼而死亡［10］.Hung等報(bào)告1例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者，因嚼食檳榔而引發(fā)急性心肌梗塞［11］，這可能是由于檳榔嚼塊中的檳榔堿激動(dòng)副交感神經(jīng)造成冠脈痙攣而引起的。

3.3 對(duì)警覺(jué)的作用

Stricherz等［12］發(fā)現(xiàn)，嚼食含有檳榔果、荖葉和石灰嚼塊的前20次實(shí)驗(yàn)中或者在嚼食后的最初5min內(nèi)簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。Wyatt等分析體力勞動(dòng)者嚼食檳榔后的視覺(jué)選擇反應(yīng)時(shí)間、數(shù)字記憶廣度、眼手協(xié)調(diào)、心率和血壓后發(fā)現(xiàn)，只有心率發(fā)生變化（增加），其它指標(biāo)并無(wú)顯著改變［13］。不過(guò)上述指標(biāo)是在嚼食后15～17min內(nèi)測(cè)試完成的，在如此短的時(shí)間內(nèi)完成大量的操作，對(duì)于實(shí)驗(yàn)者和受試者來(lái)說(shuō)均有困難，所以分析結(jié)果時(shí)不能排除這種實(shí)驗(yàn)程序造成的干擾。

Chu等觀察了檳榔嚼塊對(duì)習(xí)慣性嚼食者簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間和選擇反應(yīng)時(shí)間的影響［14］，發(fā)現(xiàn)性嚼食檳榔嚼塊組、嚼食口香糖組、不嚼食組間的簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間不存在顯著性差異。習(xí)慣性嚼食檳榔嚼塊組和嚼食口香糖組的選擇反應(yīng)時(shí)間均比不嚼食組的縮短，而且習(xí)慣性嚼食檳榔嚼塊組的縮短程度更大?？梢?jiàn)，檳榔嚼塊可能通過(guò)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用和咀嚼動(dòng)作本身而縮短選擇反應(yīng)時(shí)間，進(jìn)而提高警覺(jué)性。

檳榔嚼食者在嚼檳榔之前和之后的腦電圖顯示［15］：嚼食檳榔使α和β波的活性增強(qiáng)，但降低θ波的活性，其中β波的改變最為顯著。進(jìn)一步的腦電地形圖分析顯示：α波的變化在后枕部最為明顯，而β波和θ波的變化則較廣泛，提示嚼食檳榔后警覺(jué)度增高，而心情變的比較平靜。

3.4 抗抑郁作用

采用小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)檳榔果的乙醇提取物、己烷相、乙酸乙酯相和水相均具有抗抑郁作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)檳榔果的二氯甲烷組分不但也具有抗抑郁作用，而且還能抑制腦中單胺氧化酶A（monoamine oxidase type A，MAO-A）的活性，而檳榔堿和檳榔次堿等傳統(tǒng)觀點(diǎn)中的活性成份卻沒(méi)有抑制MAO-A的活性［16］。去甲腎上腺素、多巴胺、5—羥色胺這些神經(jīng)遞質(zhì)均是MAO—A的底物，所以嚼食檳榔也有可能會(huì)通過(guò)抑制MAO—A的活性而影響上述遞質(zhì)系統(tǒng)的活性。

3.5 周圍神經(jīng)系統(tǒng)作用

嚼食檳榔后會(huì)有出汗、顏面潮紅、身體溫暖等感覺(jué)。習(xí)慣性嚼食者嚼檳榔后，耳溫和前額溫度平均上升2℃和0.5℃，該作用幾乎可以被阿托品完全取消，還可以被普萘洛爾部分抑制，提示交感和副交感機(jī)制均參與檳榔嚼塊升高體溫的作用。

心率變異（RR interval variation，RRIV）是反應(yīng)交感和副交感神經(jīng)張力平衡的重要指標(biāo)，在休息狀態(tài)下，只嚼1～2顆檳榔嚼塊只有增加心率的作用，隨著嚼食量的增加，增加心率作用逐漸增強(qiáng)，但RRIV開(kāi)始降低，深呼吸的時(shí)候降低更明顯。只嚼檳榔果或者口香糖則對(duì)RRIV無(wú)影響。提示少量嚼食主要是活化交感神經(jīng)系統(tǒng)，而大量嚼食則會(huì)影響副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

刺激一側(cè)手臂正中神經(jīng)后記錄對(duì)測(cè)手掌的交感皮膚反應(yīng)（sympathetic skin response，SSR），也是觀察周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)只嚼食1～2顆檳榔嚼塊后，SSR的反應(yīng)潛伏期并無(wú)改變，而SSR的反應(yīng)幅度慢慢降低，提示交感神經(jīng)的功能發(fā)生了變化。嚼食檳榔嚼塊后，血漿去甲腎上腺素和腎上腺素的濃度均明顯升高，而只嚼食荖花只可略升高血漿去甲腎上腺素的濃度，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 檳榔嚼塊的依賴性

4.1 嚼食檳榔的動(dòng)機(jī)

嚼食檳榔的動(dòng)機(jī)可歸納為3類：①生理因素如嚼食檳榔可以起到溫暖、提神、緩解饑餓感、助消化、醒酒等作用；②心理因素 嚼顆檳榔可以消磨時(shí)間、解除煩惱、消除緊張、穩(wěn)定情緒、顯示成熟；③社會(huì)因素 有人把檳榔嚼塊當(dāng)作一種社交媒介，檳榔還是某些地方招待賓客等場(chǎng)合的傳統(tǒng)禮儀用品，檳榔還常在詩(shī)歌中被借以抒情。

4.2 檳榔嚼塊具有依賴性的證據(jù)

根據(jù)檳榔嚼食者的陳述，嚼食檳榔可以提神、解除煩惱，使心情飄然，產(chǎn)生欣快感，還能夠興奮心血管系統(tǒng)。這些作用可以比擬苯丙胺類神經(jīng)興奮劑，所以有學(xué)者認(rèn)為檳榔嚼塊屬于中樞神經(jīng)興奮劑。

Talonu報(bào)道期嚼食后會(huì)形成習(xí)慣性，即使獨(dú)處時(shí)也需要嚼食，而且一旦停止嚼食會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀［17］。Winstock等人調(diào)查嘗試過(guò)戒除檳榔的受試者，報(bào)告在停止使用1～2d后均出現(xiàn)戒斷癥狀，包括沮喪、焦慮、注意力不集中、乏力等。根據(jù)“依賴性評(píng)估量表”對(duì)這些患者進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)這些人的依賴程度都很高，而且每天嚼食量與評(píng)分正相關(guān)，嚼食含煙草檳榔嚼塊者的評(píng)分比不添加煙草者高［18］。不過(guò)Chu等在臺(tái)灣的研究則僅有20％承認(rèn)對(duì)檳榔嚼塊具有依賴性［3］，但不排除受試者有意隱瞞真實(shí)感受。

5 結(jié)語(yǔ)

為了深入研究檳榔嚼塊的依賴性，還有3個(gè)問(wèn)題需要解決。一是檳榔嚼塊中產(chǎn)生神經(jīng)精神藥理作用的活性物質(zhì)到底是什么?二是對(duì)嚼食檳榔的行為應(yīng)該有較為統(tǒng)一的定義，確定劃分輕重程度標(biāo)準(zhǔn)，更有利于不同研究結(jié)果之間的比較。三是檳榔嚼塊中的成份是經(jīng)過(guò)咀嚼后，經(jīng)由口腔粘膜吸收入血的，目前尚缺乏理想的動(dòng)物模型，也是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

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〔編輯 楊德兵〕

Effect of Betel Quid on Nervous System and its Dependence

HAN Rong1，LIANG Jian-hui2
（1.Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing，100050；2.National Institute on Drug Dependence，Peking University，Beijing，100191）

Betel quid is made from areca nut and some additives，containing a few alkaloids such as arecoline，arecaidine，and guvacine，which are of pharmacological profiles in peripheral and central nervous systems，potency of abusing and dependence.

Betel quid；alkaloid；abuse；dependence

S792.91；R996.3

A

1674-0874（2011）01-0050-03

2010-12-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目［30870894］；國(guó)家重大基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）資助項(xiàng)目［2009CB522000］

韓容（1977-），女，山西太原人，碩士，主管藥師，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)；*梁建輝，男，醫(yī)學(xué)博士，研究員，博士生導(dǎo)師，通信作者。