盛素君，賴玉嬌，張 瓊，朱培飛

(湖州師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，浙江湖州 313000)

0 前言

目前，癌癥在全世界已成了導(dǎo)致人類死亡的第二大原因。尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是醫(yī)學(xué)界重要的研究課題。近幾年來(lái)，抗腫瘤的藥物發(fā)展十分迅速。腫瘤的藥物治療主要包括化療藥物、中藥、生物制品、基因藥物和腫瘤靶向治療。雖然腫瘤治療的藥物很多種，但仍然以化學(xué)治療為主。在化學(xué)類抗腫瘤藥治療中，腫瘤化療取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)步，腫瘤患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，化學(xué)類抗腫瘤藥在其中起著很重要的作用。化學(xué)類抗腫瘤藥是指作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，屬于細(xì)胞毒類藥?？就?BCNU)是常規(guī)化療藥物之一，臨床有廣泛用途。

1 卡莫司汀的作用機(jī)制與應(yīng)用

1.1 作用機(jī)制

在卡莫司汀的亞硝基脲結(jié)構(gòu)中，由于N-亞硝基的存在，使得連有亞硝基的氮原子與相鄰的羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核性試劑，與DNA的組分產(chǎn)生烷基化，抑制DNA的合成，從而達(dá)到治療的作用。

1.2 應(yīng)用

卡莫司汀(BCNU)具有高脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量小、血漿蛋白結(jié)合率低等優(yōu)點(diǎn)，可以迅速通過(guò)血腦屏障，被認(rèn)為是顱內(nèi)膠質(zhì)瘤化療的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］，臨床上可用于治療腦瘤(惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤)、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病等多種疾病，對(duì)何杰金氏病和急性白血病有較好的療效，對(duì)乳腺癌、肺癌、腦瘤和癌的骨轉(zhuǎn)移等也有一定療效。

現(xiàn)在藥物發(fā)展完善迅速，由于BCNU血漿半衰期較短，只有15～20 min，給藥后24 h血藥濃度幾乎為0，腫瘤局部不能達(dá)到有效的作用濃度和時(shí)間［2-3］，許多學(xué)者希望通過(guò)改進(jìn)卡莫司汀的制劑形式及給藥方式，能夠在腫瘤及周邊達(dá)到較高藥物作用濃度及較長(zhǎng)的作用時(shí)間。如GliadelR是1996年FDA批準(zhǔn)的局部植入型BCNU緩釋劑型，手術(shù)后Gliadel膜片可局部植入到瘤腔內(nèi)，可用于膠質(zhì)瘤的輔助治療［4］;國(guó)內(nèi)姚鵬等［5］以 O-CMC 為原料，制備超順磁性納米載體粒子，復(fù)合載體系統(tǒng)能成功穿過(guò)血腦屏障，提高抗腫瘤水平;CHERTOK等［6］研究認(rèn)為在外在磁場(chǎng)存在條件下，膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)磁性納米粒的攝取率高于對(duì)照組;經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，Gliadel膜片對(duì)初發(fā)膠質(zhì)瘤和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都有明顯的臨床效果等［7］。

1.2.1 BCNU緩釋制劑的應(yīng)用

許多學(xué)者對(duì)BCNU的給藥方式及途徑進(jìn)行了大量有益的探索，以期改善化療效果，提高病人生存質(zhì)量，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)緩釋制劑可以明顯降低BCNU的毒副作用，延長(zhǎng)生存期［8］。BCNU生物可降解緩釋制劑研究為腦膠質(zhì)瘤治療開辟了新途徑，在實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中均獲得了肯定。

1.2.2 卡莫司汀與環(huán)磷酰胺、順鉑烷基化結(jié)合物的應(yīng)用

環(huán)磷酰胺、順鉑和卡莫司汀(CPA/cDDP/BCNU)組成的烷基化藥物的療法經(jīng)常要與自體骨髓支持，烷基化藥物的結(jié)合物正日益頻繁用于治療晚期或高風(fēng)險(xiǎn)惡性腫瘤的病人。這一點(diǎn)在高劑量的自體骨髓支持下尤其適用。這一治療措施有經(jīng)常無(wú)重疊的無(wú)骨髓抑制和在腫瘤系統(tǒng)試驗(yàn)中無(wú)交叉耐藥的優(yōu)勢(shì)。環(huán)磷酰胺、順鉑和卡莫司汀(CPA/cDDP/BCNU)是烷基化結(jié)合藥物中應(yīng)用最廣泛的，目前應(yīng)用于國(guó)際癌癥機(jī)構(gòu)高優(yōu)先組織實(shí)驗(yàn)治療婦女二期乳腺癌［9］。

1.2.3 載卡莫司汀脂質(zhì)超聲造影劑

緩釋卡莫司汀聚乳酸微球可有效延長(zhǎng)荷瘤大鼠的生存時(shí)間，對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤具有抑制作用。研究表明成功制備鍵合卡莫司汀聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚納米膠束，并經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明對(duì)C6細(xì)胞有很好的抑制作用［10］。各種用于改變卡莫司汀劑型的方法，旨在其減輕化療中的毒副作用，使其作用更穩(wěn)定有效，但上述方法獲得的卡莫司汀劑型缺少靶向性。近年來(lái)的研究表明［11］，超聲微泡造影劑不僅能增強(qiáng)超聲顯影，還可作為一種體內(nèi)靶向藥物傳遞載體。

1.2.4 莫司汀緩釋植入劑對(duì)S180肉瘤的抑制作用

作為一種新型藥物制劑，緩釋植入劑是以其全新的給藥途徑(病灶部位靶向介入(注射、植入))、科學(xué)的釋藥方式(長(zhǎng)時(shí)間局部高濃度緩慢釋放)取得其它全身給藥制劑無(wú)可比擬的治療效果，并能將藥物的毒副作用降到其它全身給藥制劑所達(dá)不到的最低水平。美國(guó)Guilford公司研制的以聚苯丙生為載體的卡莫司汀緩釋植入劑Gliade已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腦膠質(zhì)瘤的輔助治療，臨床應(yīng)用表明該藥能有效延長(zhǎng)腦腫瘤患者的生存時(shí)間［12-13］。

張婕等［14］的PLGA為載體的卡莫司汀緩釋植入劑毒副作用顯著小于注射劑，療效顯著提高;通過(guò)比較，卡莫司汀-PLGA緩釋植入劑療效優(yōu)于卡莫司汀—聚苯丙生緩釋植入劑，PLGA是作為卡莫司汀緩釋載體的一種較佳選擇;這不僅為卡莫司汀-PLGA緩釋植入劑臨床應(yīng)用提供了參考，同時(shí)驗(yàn)證了卡莫司汀緩釋植入劑應(yīng)用于腦外腫瘤治療的可能性。

2 卡莫司汀的合成路線

卡莫司汀有以下兩條合成路線:①以乙烯亞胺為原料，經(jīng)與光氣縮合生成雙(β-氯乙基)脲，再經(jīng)亞硝化制得卡氮芥;②以脲素為原料，經(jīng)縮合、開環(huán)、氯化、亞硝化而得［15］。

第一種方法只需要兩步操作就可得到產(chǎn)品，但這種方法使用的原料乙烯亞胺及光氣均為強(qiáng)毒性，對(duì)勞動(dòng)保護(hù)和設(shè)備要求很高，不適用于工業(yè)化。由于脲素的價(jià)格便宜且易得，因此選擇第二條路線。但這條路線操作步驟比較多，故需在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)操作條件的基礎(chǔ)上，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)操作，優(yōu)化新的實(shí)驗(yàn)條件，進(jìn)一步提高卡莫司汀的產(chǎn)率;簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)步驟，降低生產(chǎn)成本，滿足工業(yè)生產(chǎn)工藝的需要，使卡莫司汀在腫瘤治療中的應(yīng)用更加普遍。以下為改進(jìn)第二條路線的合成步驟。

2.1 噁唑烷酮合成

2-噁唑烷酮及其衍生物是很重要的有機(jī)化合物［16］，可用于纖維、活性染料、化妝品、潤(rùn)滑劑添加劑、防銹劑及染料助劑等日用化工產(chǎn)品的合成，同時(shí)也是合成卡氮芥、環(huán)己亞硝脲的重要中間體，它還可用于從廢氣中吸收SO2，并且通過(guò)再生循環(huán)使用。2-噁唑烷酮的合成方法主要有以下幾種:①羥乙基甲酰胺的點(diǎn)解環(huán)化反應(yīng)［17］，②氨基乙醇和CO2氣體的反應(yīng)，③尿素和氨基乙醇的反應(yīng)［18］。因?yàn)榈谌N方法具有操作簡(jiǎn)便和原料易得的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)避免了必須采用有強(qiáng)毒性的光氣與乙烯亞胺，所以選用第三種合成方法。

蘇軍等［19］人確定了2-噁唑烷酮合成的最佳的反應(yīng)條件，即尿素、氨基乙醇和DMF的物質(zhì)的量之比為1∶1∶3.42，反應(yīng)溫度為170℃，反應(yīng)時(shí)間為6 h，收率可達(dá)到85%以上，而且后處理簡(jiǎn)單，成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 N，N＇-雙氯乙基脲合成

將2-噁唑烷酮和乙醇胺一起攪拌加熱，溫度達(dá)到120℃時(shí)保溫2h，自然冷卻至固化，再冷至0℃，滴加119 g氯化亞砜，滴加溫度控制在20℃以下。加完后升溫至40℃左右，使固體全部溶解，再升溫至100℃反應(yīng)2 h。稍降溫后加入乙醇和活性炭回流脫色，過(guò)濾。濾液加水析出N，N＇-雙氯乙基脲，過(guò)濾，再冷水洗滌濾餅。用乙醇重結(jié)晶一次，烘干得精品136 g，收率73.5%，熔點(diǎn)122 ～123 ℃［15］。

2.3 1，3-雙(β-氯乙基)-1-亞硝基脲合成

N，N＇-雙氯乙基脲溶于400 mL甲酸中，在攪拌下冷卻至0～4℃滴加50%的亞硝酸鈉水溶液185 g，在0～5℃反應(yīng)3 h，然后放在冷柜中析晶。過(guò)濾，用冷水洗滌結(jié)晶，干燥，得到1，3-雙(α-氯乙基)-1-亞硝基脲粗品182 g，收率85%［15］。

3 研究展望

隨著社會(huì)的進(jìn)步，科技、經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度的加快，抗腫瘤藥物也日新月異，卡莫司汀各種復(fù)方制劑在抗腫瘤中應(yīng)用廣泛。為了能讓其有更多應(yīng)用價(jià)值，研究其合成方法也很重要，以提高產(chǎn)率以及與其他藥物合用來(lái)降低其毒性，提高其利用率。探索卡莫司汀合成的最佳實(shí)驗(yàn)條件提高產(chǎn)率，是生產(chǎn)廠家所迫切希望的。目前卡莫司汀合成實(shí)驗(yàn)條件還不成熟，卡莫司汀的更好反應(yīng)條件還待進(jìn)一步探索。

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