白偉偉綜述 趙林雙審校

在腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAS）活化參與多器官損傷（包括糖尿病腎小球硬化）過程中，血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）起著重要的介導(dǎo)作用［1］。AngⅡ作為RAS中最具活性的成分，也是引起腎臟損傷的重要因子。AngⅡ不僅可引起腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變，還可通過直接激活炎癥細(xì)胞調(diào)節(jié)多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)，參與腎臟損傷過程［2］，引起腎小管細(xì)胞、系膜細(xì)胞增生肥大，使細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）過度沉積和降解減少，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化、凋亡等，從而加速糖尿病腎損害的進(jìn)展。

1 AngⅡ及其受體

AngⅡ是由血管緊張素I（AngI）在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶或糜蛋白酶的作用下，水解產(chǎn)生的多肽（八肽）物質(zhì)，是血管緊張素中最重要的組成部分。AngⅡ的作用由AngⅡ受體介導(dǎo)，AngⅡ受體主要分為AT1受體和AT2受體，前者主要分布于心臟、血管、腎臟、腎上腺皮質(zhì)等，當(dāng)其被激活時(shí)，引起血管收縮、腎上腺皮質(zhì)醛固酮釋放增加、血容量增加、血壓升高，并有生長激素樣作用，如促進(jìn)心肌肥大、血管增生及動(dòng)脈粥樣硬化等。后者在健康成人表達(dá)較少，在應(yīng)激狀態(tài)下，尤其在血管損傷、心肌梗塞和心衰時(shí)表達(dá)上調(diào)；AT2受體主要存在于腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮和卵巢等，AT2受體興奮時(shí)，可激活緩激肽B2受體和NO合酶，產(chǎn)生NO，舒張血管，促進(jìn)凋亡，并部分拮抗AT1受體的作用［3］。AngⅡ受體阻滯劑（ARB）能選擇性阻斷AT1受體，使AT2所介導(dǎo)的作用占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為抗炎、舒張血管、減輕血小板聚集、促進(jìn)胰島素分泌［4］。

2 AngⅡ與血管炎性反應(yīng)

AngⅡ作為RAS的最主要活性成分，作用于靶細(xì)胞膜上的AT1受體（亦部分作用于AT2受體），除介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞收縮外，還介導(dǎo)血管壁的慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）的發(fā)生與發(fā)展。血管組織針對(duì)各種致炎因子的防御性反應(yīng)即為炎癥，血管反應(yīng)是整個(gè)炎癥反應(yīng)過程的中心環(huán)節(jié)。血管變化、炎細(xì)胞的滲出浸潤以及組織修復(fù)重塑是炎癥反應(yīng)過程的三個(gè)重要環(huán)節(jié)，而AngⅡ?qū)@三個(gè)環(huán)節(jié)都可產(chǎn)生影響。腎小球?yàn)V過屏障主要由腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和足細(xì)胞三部分組成，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過膜的第一道屏障，其形態(tài)及通透性的改變將會(huì)影響腎小球?yàn)V過屏障的功能。AngI具有穩(wěn)定腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞通透性、炎癥反應(yīng)和血管生成的功能，而AngⅡ則主要發(fā)揮拮抗AngI的作用。研究［5，6］表明，小鼠體內(nèi)外源性AngⅡ過表達(dá)可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架蛋白F－actin解聚，細(xì)胞單層通透性增加，導(dǎo)致大量蛋白尿的產(chǎn)生。炎癥反應(yīng)局部的血管收縮以及通透性的增加可進(jìn)一步引起炎性細(xì)胞的浸潤和血漿蛋白的滲出；AngⅡ還可以通過刺激局部黏附分子如細(xì)胞間黏附分子－1（Intercellular Adhesion Molecule－1，ICA M－1）、血管細(xì)胞黏附分子－1（Vascular Cell Adhesion Molecule－1，VCAM－1）、E－選擇素、P－選擇素和趨化因子－單核細(xì)胞趨化蛋白1（Monocyte Chemotactic Protein，MCP－1）、受激活性調(diào)節(jié)正常 T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子 （Regulated on Activation，Nor ma1 T Cell Expressed and Secreted，RANTES）等的產(chǎn)生來募集炎性細(xì)胞，并促使這些細(xì)胞分化、增殖和功能激活。MCP－1是單核細(xì)胞最強(qiáng)的趨化因子，在DN中表達(dá)上調(diào)，可以調(diào)節(jié)黏附分子表達(dá)增加和募集單核細(xì)胞到腎小球。尿MCP－1隨著腎功能的惡化逐漸增 加［7］。MCP－1可 促進(jìn)ICAM－1、IL－1和IL－6等炎癥介質(zhì)的釋放；引發(fā)氧化應(yīng)激，激活蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；激活單核細(xì)胞，誘導(dǎo)休眠狀態(tài)的纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化為成纖維肌細(xì)胞，參與腎小球硬化，促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化。組織修復(fù)是炎性反應(yīng)的重要結(jié)局，即再生或結(jié)締組織纖維化［4］。AngⅡ可以通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長 因 子 （TGF）－β1、血 小 板 源 生 長 因 子 （Platelet－Derived Growth Factor，PDGF）、結(jié)締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）、纖溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen Activator Inhibitor，PAI－1）等細(xì)胞因子影響組織細(xì)胞的生長和細(xì)胞間基質(zhì)的合成，形成組織再生或纖維化［8］。AngⅡ作為RAS系統(tǒng)的主要活性肽，已被證實(shí)其在腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮重要作用，如給予大鼠持續(xù)靜脈輸入AngⅡ，可誘導(dǎo)其腎小管萎縮、腎間質(zhì)表達(dá)a－平滑肌肌動(dòng)蛋白（a－SMA）、胞外基質(zhì)積聚［9］；還有研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可時(shí)間依賴性增加HK2細(xì)胞a－SMA表達(dá)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)分化功能的產(chǎn)生［10］。使用AngⅡ轉(zhuǎn)化酶抑制劑和ARB能抑制輸注AngⅡ引起的腎間質(zhì)膠原和纖維連接蛋白的合成［11，12］。

3 AngⅡ致炎的分子機(jī)制

有關(guān)AngⅡ誘導(dǎo)的血管重塑和炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制涉及兩個(gè)重要的受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，一是調(diào)節(jié)血管壁細(xì)胞尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶的表達(dá)，使反應(yīng)性活性氧族（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多；二是激活致炎轉(zhuǎn)錄因子如核因子－κB（Nuclear Factor－κB，NF－κB），進(jìn)而使炎癥因子過表達(dá)并參與炎癥反應(yīng)［13，14］。（1）ROS由一組以氧為中心的基團(tuán)或非基團(tuán)氧衍生物（如O－2、H2O2、OHNO、ONOO－）組成，其作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子可調(diào)控血管緊張性和血管重塑［14］。AngⅡ作為血管系統(tǒng)中調(diào)節(jié)ROS相關(guān)產(chǎn)物的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)，其致炎作用主要通過增加氧化應(yīng)激，使ROS產(chǎn)生增加，進(jìn)而改變ROS產(chǎn)生和清除的平衡來實(shí)現(xiàn)［15］。Wei等［16］利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得AngⅡ高表達(dá)的動(dòng)物模型mRen2轉(zhuǎn)基因鼠，與對(duì)照相比，mRen2轉(zhuǎn)基因鼠主動(dòng)脈NADPH氧化酶活性以及ROS水平、C－反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－a（TNF－a）表達(dá)均升高，且血管壁增厚；應(yīng)用Valsartan或Tempol（超氧化物歧化酶SOD／過氧化氫酶類似物）治療后，轉(zhuǎn)基因鼠的上述指標(biāo)改善。另有研究發(fā)現(xiàn)高血糖可通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS過量產(chǎn)生而引起組織細(xì)胞的氧化性損傷，從而可導(dǎo)致糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生［17］。（2）NF－κB可通過調(diào)節(jié)幾種AngⅡ激活的促炎基因的轉(zhuǎn)錄水平，從而在AngⅡ誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起重要作用。細(xì)胞水平的炎癥反應(yīng)主要以細(xì)胞核NF－κB的升高以及伴隨的抑制劑IκBa或IκBβ的降低為特征［15］，在細(xì)胞因子或內(nèi)毒素的刺激下，AngⅡ?qū)е翴κB磷酸化，使NF－κB解離而被激活進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮促炎作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)，過量AngⅡ刺激還可干擾血管平滑肌磷脂酰肌醇－3激酶（Phosphatidylinositlo 3－Kinase，PI3 K）途徑而影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，參與胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）的發(fā)生，抑制胰島素抗炎癥效應(yīng)［16］。另有研究顯示，果糖喂養(yǎng)的自發(fā)性高血壓大鼠（Spontane－ously Hypertensive Rats，SHR）在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處于高胰島素血癥和葡萄糖耐量異常狀態(tài)，雖未形成糖尿病，但接近原發(fā)性高血壓IR。同時(shí)還顯示SHR存在血壓明顯升高和RAS激活，并且IR與RAS存在相關(guān)性［18］。

4 ARBs拮抗AngⅡ?qū)N的影響

由于DN患者腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓力和血漿蛋白濾過率增加，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，部分誘因是由AngⅡ介導(dǎo)的。ARB類藥物可降低全身包括腎小球毛細(xì)血管血壓，有效調(diào)節(jié)全身和腎局部血流，保護(hù)腎臟。其作用機(jī)制可能為：調(diào)節(jié)腎小球血流動(dòng)力學(xué)；調(diào)節(jié)腎小球毛細(xì)血管基底膜的濾過孔徑，影響腎小球基底膜的濾過屏障；抑制炎性細(xì)胞因子的生成和釋放；改善高血脂等［3］。

許多臨床研究表明阻斷RAS可以減少炎癥反應(yīng)，降低血漿中炎癥因子hasten（高敏腫瘤壞死因子）、MCP－1、CRP、IL－6以及氧化應(yīng)激標(biāo)志物8－異前列烷等的濃度，同時(shí)抑制患者的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)正常個(gè)體的研究表明，應(yīng)用ARB類藥物纈沙坦（Valsartan）7天（160 mg／天）可以改變單核細(xì)胞核內(nèi)NF－κB活性，抑制活性氧的產(chǎn)生，增加IκB的表達(dá)，顯著降低血漿CRP濃度［19］。還有研究表明，應(yīng)用ARB類藥物奧美沙坦（Ol mesartan）可有效減輕血管內(nèi)皮損傷，降低血管炎癥因子 CRP、IL－6、MCP－1水平［20］。應(yīng)用 ARB類藥物伊貝沙坦（Irbesartan）在改善內(nèi)皮依賴血流介導(dǎo)的血管舒張、降低血管中炎癥介質(zhì)IL－6和PAI－1的同時(shí)，降低8－異前列烷的水平［21］。

有研究進(jìn)一步證實(shí)，ARB在阻斷AT1受體、改善內(nèi)皮功能、發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)，具有改善IR的作用［22］。

5 結(jié)語

RAS功能異常在DN的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其主要效應(yīng)介質(zhì)AngⅡ是促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)的重要因子，不僅有促炎作用，而且可干預(yù)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，但有關(guān)AngⅡ參與DN的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，更希望進(jìn)一步研究開發(fā)有效干預(yù)藥物，從根本上保護(hù)腎功能，減少糖尿病腎功能不全的發(fā)生率，最大限度的延緩和減輕DN的發(fā)生發(fā)展。

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