中藥數(shù)字化平臺(tái)項(xiàng)目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開(kāi)大學(xué)天津300071）

中藥滴丸劑生產(chǎn)過(guò)程集成系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)

中藥數(shù)字化平臺(tái)項(xiàng)目組（天津天士力制藥股份有限公司天津300402；南開(kāi)大學(xué)天津300071）

由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過(guò)程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質(zhì)量控制方面缺乏定量質(zhì)量控制指標(biāo)，難以充分的利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術(shù)，進(jìn)而造成中成藥質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法穩(wěn)步提高。從中藥滴丸制劑過(guò)程的實(shí)際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實(shí)際緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開(kāi)辟了新的科學(xué)途徑，為將復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做了重要的工作。

中藥滴丸劑集成系統(tǒng)工藝參數(shù)質(zhì)量控制工藝建模

中藥對(duì)中華民族的繁衍生息起到了巨大作用，它不僅受到中國(guó)人民的歡迎，也逐漸走向世界，受到世界各國(guó)人民青睞。然而，由于中藥機(jī)理模糊，制藥過(guò)程一直沿襲人工經(jīng)驗(yàn)，使得許多重要工藝參數(shù)不可量化，使得產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法穩(wěn)步提高。中藥企業(yè)迫切希望生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等有據(jù)可依，需要對(duì)生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和工藝點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控，對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析、建模，以找出憑經(jīng)驗(yàn)不能得到的工藝點(diǎn)間的關(guān)系。

天津天士力制藥股份有限公司積極投入信息化建設(shè)，成功實(shí)施了生產(chǎn)過(guò)程檢測(cè)和控制系統(tǒng)，旨在通過(guò)自主研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)和商業(yè)模式開(kāi)發(fā)建立中藥生產(chǎn)過(guò)程中的輔助支持工具，完成各車(chē)間生產(chǎn)自動(dòng)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、設(shè)備選型研制及系統(tǒng)組態(tài)等工作，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)控制和管理的一體化，這不僅是中藥生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際需求，也是中藥現(xiàn)代化、數(shù)字化工程的一個(gè)重要組成部分。

本項(xiàng)目從中藥滴丸制劑過(guò)程的實(shí)際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實(shí)際緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開(kāi)辟了新的科學(xué)途徑，為將復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做出了重要工作。本項(xiàng)目所建設(shè)的國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的現(xiàn)代中藥數(shù)字化制造平臺(tái)和對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制，為完成復(fù)方丹參滴丸的美國(guó)FDAⅡ期臨床試驗(yàn)、奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過(guò)程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質(zhì)量控制方面缺乏定量質(zhì)量控制指標(biāo)，難以充分的利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術(shù)，進(jìn)而造成中成藥質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法穩(wěn)步提高?；诖吮尘?，本項(xiàng)目著力于研究中藥滴丸劑的數(shù)字化生產(chǎn)平臺(tái)，主要包括中藥滴丸劑的工藝參數(shù)建模與優(yōu)化、滴丸劑生產(chǎn)的數(shù)字控制技術(shù)、中藥滴丸劑制藥企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)管理三大模塊，以提高中藥滴丸劑的質(zhì)量控制水平和企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)和管理能力。項(xiàng)目中關(guān)鍵的科技創(chuàng)新點(diǎn)包括以下幾方面：

1 復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)、管理及質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系1的建立

為實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)中藥進(jìn)入歐美國(guó)際市場(chǎng)，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程，成功對(duì)FDA II期臨床實(shí)驗(yàn)用藥進(jìn)行了質(zhì)量控制，從產(chǎn)品質(zhì)量方面，保證了FDA II期臨床的順利開(kāi)展與完成。具體成果如下：

①在FDA對(duì)藥物要求的大原則下，建立了一套符合中藥特點(diǎn)的研究、生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制等標(biāo)準(zhǔn)體系，建立了比中國(guó)藥典更嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，不僅對(duì)藥典中規(guī)定的丹參和三七中的主要有效成分進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，還對(duì)復(fù)方丹參滴丸中的其他18項(xiàng)輔助有效成分進(jìn)行綜合性質(zhì)量監(jiān)控，創(chuàng)造出一整套復(fù)方中藥科學(xué)監(jiān)控評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，形成了從原料到產(chǎn)品一整套指紋圖譜識(shí)別方法，在藥品質(zhì)量可控標(biāo)準(zhǔn)體系上與FDA實(shí)現(xiàn)了成功對(duì)接。

②完成了FDAⅡ期臨床樣品溶出度、溶解度、指標(biāo)成分含量測(cè)定方法及鑒別方法、溶劑殘留、安全指標(biāo)成分等一系列方法的研究工作，開(kāi)創(chuàng)了中藥質(zhì)量控制新思路，為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及指導(dǎo)工藝生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)，順利保證了FDA II期臨床試驗(yàn)成功。

2 中藥滴丸制劑工藝建模與優(yōu)化

以滴丸制劑過(guò)程為研究對(duì)象，以其質(zhì)量控制為目標(biāo)，從理論上對(duì)其分析，給出制劑過(guò)程中工藝之間的量化關(guān)系，并優(yōu)化工藝，在此基礎(chǔ)上對(duì)制劑過(guò)程進(jìn)行數(shù)字化改造，提高制劑過(guò)程的數(shù)字化程度，以削弱人為的因素干擾，最終達(dá)到提高滴丸產(chǎn)品質(zhì)量和制劑效率的目的。

3 滴丸制劑工藝仿真系統(tǒng)設(shè)計(jì)

將計(jì)算機(jī)仿真引入了中藥領(lǐng)域，針對(duì)滴丸的實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程，對(duì)滴丸的某些質(zhì)量指標(biāo)和實(shí)際工藝點(diǎn)進(jìn)行反復(fù)建模和分析，從而得到滴丸的仿真質(zhì)量指標(biāo)。開(kāi)發(fā)了虛擬試驗(yàn)系統(tǒng)，避免了在實(shí)際生產(chǎn)中進(jìn)行試驗(yàn)，根據(jù)仿真結(jié)果指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)的操作、主要關(guān)鍵點(diǎn)的工藝檢測(cè)和控制，對(duì)中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制的規(guī)范化和數(shù)字化進(jìn)行了有益的探索。

4 中藥企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程集成協(xié)同管理技術(shù)

本部分從天士力對(duì)生產(chǎn)與管理過(guò)程現(xiàn)代化的需求出發(fā)，設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)過(guò)程集成協(xié)同管理的管理平臺(tái)。創(chuàng)新成果如下：

①提出了基于Petri網(wǎng)技術(shù)構(gòu)造工作流模型的FA-PN網(wǎng)（Flow A PetriNet），并使用所建模型構(gòu)建實(shí)際復(fù)雜合同評(píng)審系統(tǒng)的Petri網(wǎng)工作模型。

②提出了基于PostgreSQL有序字段查詢優(yōu)化的方法，實(shí)現(xiàn)了異構(gòu)數(shù)據(jù)源集成中間件，具有對(duì)用戶查詢命令優(yōu)化的處理，避免了數(shù)據(jù)庫(kù)表之間集成時(shí)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)之間的沖突問(wèn)題。

③設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了基于XML的異構(gòu)數(shù)據(jù)源集成查詢的中間件，該中間件具有語(yǔ)法分析、生成查詢分析樹(shù)、優(yōu)化分解查詢、以XML格式保存信息的功能。

④從結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換、數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換、約束轉(zhuǎn)換3個(gè)方面實(shí)現(xiàn)了關(guān)系模式向XML模式的轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換過(guò)程完整的保留了關(guān)系模式的語(yǔ)義。

⑤基于XML的信息集成，將企業(yè)業(yè)務(wù)流程中的產(chǎn)品信息、工藝信息、物料信息、過(guò)程控制信息、管理信息、銷(xiāo)售信息等在不同設(shè)備、不同系統(tǒng)、不同應(yīng)用程序之間實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的傳遞和共享。

⑥企業(yè)提出了項(xiàng)目化管理的創(chuàng)新方式，把所有一次性工作在項(xiàng)目中體現(xiàn)并集成，為此，實(shí)現(xiàn)了協(xié)同系統(tǒng)，以及異構(gòu)系統(tǒng)與之集成。

自2003年天士力制藥股份有限公司承接了國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）重大專項(xiàng)課題“中藥數(shù)字化平臺(tái)”，建設(shè)完成包括物流防偽條碼自動(dòng)采集系統(tǒng)、生產(chǎn)物流大屏看板系統(tǒng)、供應(yīng)商JIT送貨系統(tǒng)、制劑藥品自動(dòng)包裝線系統(tǒng)等綜合生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化輔助系統(tǒng)，研究完成中藥滴制工藝數(shù)據(jù)控制模型，實(shí)現(xiàn)了中藥制劑生產(chǎn)的智能化、自動(dòng)化控制管理。這些成績(jī)的取得，得到了社會(huì)各界的認(rèn)可，生產(chǎn)過(guò)程中以質(zhì)量數(shù)據(jù)積累作為指導(dǎo)生產(chǎn)的依據(jù)，并且在量化的同時(shí)增強(qiáng)對(duì)質(zhì)量的可控性。通過(guò)密集連續(xù)的數(shù)據(jù)采集、及時(shí)準(zhǔn)確快速測(cè)定及數(shù)據(jù)報(bào)告、運(yùn)用先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)技術(shù)軟件進(jìn)行系統(tǒng)分析，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵的因素點(diǎn)，建立數(shù)據(jù)模型，確保了產(chǎn)品質(zhì)量，為最終建立在線計(jì)算機(jī)集成系統(tǒng)奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)本課題的實(shí)施取得了明顯的經(jīng)濟(jì)效益，提升了企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。2008年天士力的企業(yè)項(xiàng)目化管理獲得了全球項(xiàng)目管理大會(huì)的銀獎(jiǎng)（金獎(jiǎng)授予了神州6號(hào)載人飛船項(xiàng)目），這是中國(guó)企業(yè)在管理創(chuàng)新領(lǐng)域難得的一次世界級(jí)的成功。

5 結(jié)語(yǔ)

多年來(lái)，企業(yè)通過(guò)采用規(guī)模化、自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化的現(xiàn)代中藥制造技術(shù)，解決了傳統(tǒng)中藥內(nèi)在成分質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥有效成分的定量、可控，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)藥典空白。通過(guò)對(duì)生產(chǎn)的原輔材料、生產(chǎn)過(guò)程的管理，質(zhì)量的檢驗(yàn)，生產(chǎn)工藝的數(shù)據(jù)采集，減少因生產(chǎn)過(guò)程中由于人工錯(cuò)誤信息所造成的各種浪費(fèi)，提高產(chǎn)品成品率，降低成本。通過(guò)項(xiàng)目的擴(kuò)展，將有利于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的追溯，掌握每個(gè)細(xì)小的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，有效地提高生產(chǎn)質(zhì)量和監(jiān)督管理、可控生產(chǎn)等。建立生產(chǎn)線自動(dòng)在線采集和監(jiān)控系統(tǒng)，利用先進(jìn)的采集設(shè)備和自行開(kāi)發(fā)的軟件系統(tǒng)將滴丸制劑過(guò)程中的重要工藝參數(shù)和生產(chǎn)過(guò)程信息有效地進(jìn)行了管理，從自動(dòng)采集、儲(chǔ)存、報(bào)警到自動(dòng)調(diào)整，全方位實(shí)現(xiàn)了復(fù)方丹參滴丸制劑過(guò)程質(zhì)量控制。

本項(xiàng)目的研究方法和研究成果具有很強(qiáng)的推廣和應(yīng)用價(jià)值，除對(duì)所研究生產(chǎn)線具有巨大的現(xiàn)實(shí)意義外，對(duì)整個(gè)中藥生產(chǎn)領(lǐng)域都具有重大價(jià)值，此外對(duì)其他中藥生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控都具有很強(qiáng)的推廣借鑒意義，也必將推動(dòng)這一傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的信息化建設(shè)，為我國(guó)以信息化帶動(dòng)工業(yè)化這一戰(zhàn)略目標(biāo)做出貢獻(xiàn)。因此該項(xiàng)研究不論在理論上還是實(shí)用上都具有重要價(jià)值。課題的完成對(duì)學(xué)科發(fā)展、經(jīng)濟(jì)建設(shè)、科技進(jìn)步都具有重要意義。■

2011-03-05