齊金娜，胡思源，劉 虹

300193 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（胡思源，劉 虹）

小兒急性咽炎即咽黏膜、黏膜下組織的急性炎癥，常累及咽部淋巴組織，臨床以咽痛、咽干、咽黏膜充血等癥狀為主要表現(xiàn)[1]。急性扁桃體炎，一般認(rèn)為是急性咽炎的一部分。因其病程和并發(fā)癥與急性咽炎不盡相同，因此既可以單獨(dú)作為一個(gè)病，也可并入咽炎。急性咽炎和急性扁桃體炎均屬于急性上呼吸道感染的范疇，是兒科常見疾病[2]。

從臨床角度分析[3]，小兒急性咽炎可分為重型咽炎、一般型咽炎和輕型咽炎3種類型；急性扁桃體炎可分為急性充血性扁桃體炎和化膿性扁桃體炎兩種，其中，急性充血性扁桃體炎常為急性咽炎的一部分。從病因角度分析[1]，急性咽炎又可分為病毒感染、細(xì)菌感染和環(huán)境因素。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，急性咽炎屬于急喉痹范疇[4]?；撔员馓殷w炎屬于乳蛾、爛喉蛾、喉蛾范疇[5]。急喉痹、乳蛾多由外邪侵襲，上犯咽喉，或肺胃熱盛，上攻咽喉而發(fā)，其病變臟腑主要在肺胃[6]，臨床以風(fēng)熱證、肺胃熱盛證常見，治療上基本相同。

急性咽炎和/或扁桃體炎的治療用藥不外乎局部外用和全身用藥兩類。前者如咽噴霧劑、含片，后者主要為口服制劑。以下將重點(diǎn)介紹前者。

1 臨床定位和試驗(yàn)?zāi)康?/h2>

中藥、新藥治療急性咽炎、扁桃體炎的臨床定位相對(duì)單純。其主要試驗(yàn)?zāi)康氖蔷徑庋什康陌Y狀和體征。再者是預(yù)期治療或輔助治療急性化膿性扁桃體炎的藥物，臨床治療目的是解決咽局部與全身癥狀，或縮短病程。

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循臨床科研的一般原則，即采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心研究的方法。根據(jù)試驗(yàn)藥物的作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥特點(diǎn)選擇合適的對(duì)照品。如適應(yīng)癥以病毒感染所致咽炎為主，則至少在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)考慮采用安慰劑對(duì)照，以評(píng)價(jià)被試藥物改善咽局部癥狀體征的絕對(duì)有效性。如以急性化膿性扁桃體炎為適應(yīng)癥，根據(jù)中藥的作用特點(diǎn)，一般在治療基礎(chǔ)上采用安慰劑對(duì)照。

為保證盲法的實(shí)施，對(duì)于咽喉局部用藥，一般選擇被試藥物5%～10%的極低劑量代替安慰劑作對(duì)照品。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

小兒急性咽炎和急性扁桃體炎的診斷多無困難，根據(jù)病史、癥狀和局部檢查即可做出初步診斷，但應(yīng)注意與某些急性傳染病（如麻疹、猩紅熱、水痘、風(fēng)疹、百日咳等）的前驅(qū)癥狀相鑒別。目前，關(guān)于小兒急性咽炎與急性扁桃體炎的具體分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上大多學(xué)者參照閆承先主編的《小兒耳鼻咽喉科學(xué)》[3]。

4 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證合一、權(quán)威公認(rèn)的原則。目前，急喉痹的中醫(yī)辨證，一般可采用國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和新世紀(jì)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[6-7]。兩種標(biāo)準(zhǔn)大同小異，將急喉痹分為風(fēng)寒外襲、風(fēng)熱外侵、肺胃實(shí)熱三證。

此外，適應(yīng)證候也可以根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、藥物及其適應(yīng)癥的特點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)理論自行制定，但應(yīng)提供科學(xué)性、合理性依據(jù)，并有臨床可操作性。

5 受試者的選擇

5.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)藥物處方特點(diǎn)及臨床前試驗(yàn)結(jié)果，選擇合適的納入病例標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的分類診斷、中醫(yī)證候。病例選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求。入選患者年齡段應(yīng)符合急性咽炎的好發(fā)年齡范圍，由于臨床操作、評(píng)價(jià)等方面的原因，1周歲以下嬰兒一般不作為受試對(duì)象，12～14歲以后的青春期少年咽炎病情與成人相近，一般也不納入。小兒急性咽炎大多由病毒感染，其病程短，一般選擇不超過48 h的患兒。

5.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥及其鑒別診斷情況，考慮有效性、安全性、依從性及倫理學(xué)等因素的合理制定。就一般情況而言，重型咽炎、化膿性扁桃體炎，除特定治療藥物試驗(yàn)外，一般要排除。為保證入組患者以病毒感染為主，診前外周血白細(xì)胞總數(shù)>（10×109～12×109）/L、中性粒細(xì)胞比例升高、C反應(yīng)蛋白（CRP）陽(yáng)性者，應(yīng)作為排除病例。發(fā)熱是小兒咽炎的常見全身癥狀，為避免影響發(fā)熱以至于證候的療效評(píng)價(jià)并保護(hù)受試者安全，一般將就診前24 h內(nèi)體溫超過38.5～39℃者排除。合并嚴(yán)重的呼吸道疾病者（如肺炎、支氣管炎、嚴(yán)重喉炎、中耳炎等），也應(yīng)予以排除。

6 控制性脫落標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于試驗(yàn)中病情加重，或出現(xiàn)并發(fā)癥等，研究者應(yīng)決定患兒控制性脫落。非化膿性扁桃體炎患兒合并細(xì)菌感染，方案中可以規(guī)定其屬于控制性脫落，或?qū)⒅袨榀熜гu(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)。

7 對(duì)照藥品的選擇

小兒急性咽炎、扁桃體炎的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)多采用安慰劑、極低劑量被試藥、陽(yáng)性藥對(duì)照。根據(jù)耳鼻喉科用藥的特點(diǎn)，臨床上有口服類、含化類、霧化吸入類、氣霧類等中成藥劑型。如采用陽(yáng)性對(duì)照，可在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用，但建議選擇經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的藥物。如采用陰性對(duì)照，推薦采用極低劑量被試藥作對(duì)照品，以利于雙盲操作。對(duì)于化膿性扁桃體炎輔助治療藥物可參照?qǐng)?zhí)行。

8 療程和觀察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)

應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、觀測(cè)需要和試驗(yàn)藥物（包括對(duì)照藥）的作用特點(diǎn)等，合理設(shè)定療程。大多學(xué)者將含化類和口服類試驗(yàn)藥物設(shè)置在5～7 d[8-11]，霧化吸入類和氣霧類試驗(yàn)藥物的療程設(shè)置在3～6 d[12-14]。

為評(píng)價(jià)療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期可每1～3 d設(shè)一個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)，對(duì)于觀察癥狀（如咽痛）起效和完全消失時(shí)間、采用鑒權(quán)中心（AUC）評(píng)價(jià)癥狀療效是必須的。

9 有效性評(píng)價(jià)

9.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) 急性咽炎的療效評(píng)價(jià)，目前多主張對(duì)咽痛、咽部紅腫/扁桃體紅腫化膿等主要癥狀進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)價(jià)，同時(shí)也需要對(duì)疾病和證候進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。血白細(xì)胞總數(shù)和分類、CRP和咽拭子細(xì)菌培養(yǎng)，既是診斷性指標(biāo)，又可以作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。咽痛等主要癥狀體征的起效時(shí)間和消失時(shí)間，一般也列為重要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

9.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 小兒急性咽炎的綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多采用1991年5月杭州會(huì)議修訂的《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科疾病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[15]。試驗(yàn)涉及到的單項(xiàng)癥狀體征評(píng)價(jià)，可以按等級(jí)資料處理，或以下降等級(jí)程度為標(biāo)準(zhǔn)分痊愈、顯效、有效、無效統(tǒng)計(jì)，也可以采用AUC評(píng)價(jià)。

10 安全性評(píng)價(jià)

除一般體檢項(xiàng)目（體溫、靜息心率、呼吸、血壓等）、血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、適應(yīng)癥特點(diǎn)等選擇具有針對(duì)性的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

試驗(yàn)過程中出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常后，及時(shí)觀察患者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因，以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)按藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）規(guī)定，及時(shí)報(bào)告。

11 合并用藥

根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，可以規(guī)定，試驗(yàn)期間不得使用抗生素、抗病毒藥及同類中藥。必要時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組均可輸液（葡萄糖、電解質(zhì)）。腋溫超過38.5℃者，可加用解熱藥，如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚[16]。

12 試驗(yàn)的質(zhì)量控制

試驗(yàn)的質(zhì)量控制，應(yīng)遵循GCP的有關(guān)規(guī)定。對(duì)參加臨床試驗(yàn)的研究者進(jìn)行資格審查，對(duì)研究人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)開始前培訓(xùn)，經(jīng)一致性檢驗(yàn)合格后，方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)。研究期間可設(shè)立《服藥記錄卡》和《體溫記錄卡》，每日由受試者家長(zhǎng)填寫服藥和體溫情況。

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