董昶 綜述 華清泉 劉陽 審校

人們對內(nèi)淋巴積水的認識一般源于梅尼埃病,迄今為止，梅尼埃病的病因不甚明了。由于臨床上無法行活體內(nèi)耳病理檢查，而現(xiàn)有檢查手段特異性均不高，故對于內(nèi)淋巴積水的診斷尚缺乏精確的方法。內(nèi)耳體積微小且結(jié)構(gòu)精細，一直是影像學(xué)檢查的難點，隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技術(shù)的發(fā)展，MRI能夠顯示內(nèi)耳細微軟組織結(jié)構(gòu)，近年來逐漸成為診斷內(nèi)耳疾病的主要手段之一。若要通過MRI觀察到內(nèi)淋巴積水，需具備三個條件之一：①前庭膜(Reissner膜)顯影;②基底膜移位顯影;③通過造影劑區(qū)分內(nèi)、外淋巴[1]。要滿足前兩個條件，均需要在具有高強度的磁場、高空間分辨率的磁共振成像儀器下進行，且掃描時間長，限制了其在實際臨床中的應(yīng)用。釓是臨床上常用的磁共振順磁造影劑，釓增強和新型MRI掃描序列的結(jié)合用來診斷梅尼埃病成為非侵入性客觀診斷內(nèi)淋巴積水的研究熱點。

1 豚鼠活體釓增強內(nèi)淋巴顯影

1999年Counter[2]首次報道豚鼠按1.5 mmol/kg靜脈注射釓后，在4.7T磁場下使用T1加權(quán)觀察到環(huán)繞中階的前庭階和鼓階外淋巴液顯影增強，而中階內(nèi)淋巴液不增強，從而從影像學(xué)上區(qū)分出了內(nèi)、外淋巴。隨后Counter等[3]繼續(xù)研究，采用2D-RARE(rapid acquisition with relaxation enhancement)序列觀察到在靜脈注射釓劑10分鐘后豚鼠耳蝸鼓階與前庭階外淋巴液顯影幾乎同時開始增強，約在100分鐘達到最大強度，但鼓階外淋巴增強速度及強度比前庭階快且強，中階不顯影或弱顯影；同時他還報道了對于噪聲暴露后的耳蝸，脈沖噪聲造成了內(nèi)耳膜結(jié)構(gòu)通透性增加導(dǎo)致中階顯影增強，前庭階和鼓階顯影相比得到了進一步增強。2001年Niyazov[4]報道阻塞內(nèi)淋巴囊致豚鼠內(nèi)淋巴積水后，以1.25 mmol/kg劑量靜脈注射釓4小時后在1.5T磁場下用自旋回波T1加權(quán)(spin-echo T1-weighted)成像技術(shù)觀察到了內(nèi)淋巴積水側(cè)中階面積明顯大于正常對照側(cè)，并在隨后的耳蝸切片中得到證實，即首次通過非侵入性的MRI觀察到了活體內(nèi)淋巴積水。2003年Zou[5]以1.5 mmol/kg劑量給豚鼠靜脈注射釓1小時后，使用4.7T高分辨率磁共振成像系統(tǒng)RARE序列觀察到了內(nèi)淋巴積水豚鼠的中階面積不同程度擴大；在實驗中作者引進了一種通過磁共振圖像來定量評價內(nèi)淋巴積水程度的指標—內(nèi)淋巴積水系數(shù)(endolymphatic hydrops index)，該系數(shù)與內(nèi)耳切片內(nèi)淋巴積水分度具有良好的相關(guān)性。后來Zou[6]通過給豚鼠靜脈注射釓作為標記物，在MRI下觀察其在外淋巴液中的分布和藥代動力學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)阻斷耳蝸導(dǎo)水管后外淋巴液信號并非減弱反而增強，故認為外淋巴液的產(chǎn)生并非主要來源于腦脊液，而主要來源于蝸軸內(nèi)臨近鼓階的血管和螺旋韌帶的毛細血管。Counter[7]同樣以靜脈注射釓作為標記物，觀察了其在整個前庭-耳蝸外淋巴液的分布特征，可見鼓階顯影增強較前庭階快，耳蝸顯影增強比前庭快，外半規(guī)管的顯影要快于另兩個半規(guī)管；前、后半規(guī)管顯影增強大約開始于注射釓劑后的30分鐘，耳蝸顯影增強的高峰在50分鐘左右；在90分鐘觀察時間內(nèi)前庭顯影仍逐漸增加，未觀察到高峰。2004年Duan[8]首次通過豚鼠圓窗膜導(dǎo)管局部給造影劑的方式，3.5小時后在4.7T磁場下使用3D-RARE序列觀察耳蝸得到完全顯影，釓?fù)高^圓窗膜后選擇性進入外淋巴液，但內(nèi)淋巴液顯影并不增強。2005年Zou[9]采用同樣的豚鼠圓窗膜浸潤造影劑方式在磁共振下觀察到，除了蝸孔的聯(lián)系外，鼓階和前庭階外淋巴間尚存在著輻狀聯(lián)系，作者推測此聯(lián)系為螺旋韌帶細胞間疏松的纖維結(jié)構(gòu)。2007年Zou[10]使用鑰孔嘁血藍素免疫誘導(dǎo)豚鼠內(nèi)淋巴積水后，以1.5 mmol/kg劑量靜脈注射釓，在4.7T磁共振成像儀下使用3D-RARE序列觀察豚鼠內(nèi)耳，由于免疫反應(yīng)破壞了血-內(nèi)淋巴屏障的通透性，作者觀察到中階內(nèi)淋巴液顯影的增強。2010年Marshall[11]以1.25 mmol/kg劑量靜脈注射釓后，在3.0T磁場下觀察血管加壓素誘導(dǎo)的豚鼠內(nèi)淋巴積水模型，結(jié)果使用高分辨率T1加權(quán)觀察到面積擴大的中階。

上述動物研究說明：①豚鼠內(nèi)淋巴的增強MRI無論是靜脈途徑還是圓窗膜局部注射造影劑，都能在結(jié)構(gòu)完整的耳蝸中觀察到外淋巴液顯影增強繼而區(qū)分出內(nèi)、外淋巴，亦能觀察到內(nèi)淋巴積水豚鼠模型擴大的中階；②鼓室內(nèi)注射釓比靜脈注射能產(chǎn)生更高的信噪比，同時大大減少造影劑的用量；③噪聲或免疫介導(dǎo)的耳蝸損傷會增加豚鼠血-外淋巴屏障和血-內(nèi)淋巴屏障的通透性，從而增加釓的通透[12]；④蝸軸是外淋巴液分泌、交通前庭階和鼓階的關(guān)鍵部位而非螺旋韌帶[12]，耳蝸底回至頂回外淋巴液的縱流在藥物的擴散方面作用并不明顯。由于受MRI掃描時間長的限制，目前尚不能通過MRI連續(xù)實時地觀察靜脈或鼓室注射釓后在外淋巴液的分布情況，僅能進行粗略的觀察。此外值得一提的是，傳統(tǒng)的驗證豚鼠內(nèi)淋巴積水模型制作成功與否的方法是制作耳蝸切片直觀觀察，而對于新發(fā)展起來的活體釓增強MRI觀察內(nèi)淋巴積水尚缺乏判定和分度標準，一旦標準確定后將能直接為內(nèi)淋巴積水動物模型的研究服務(wù)。

2 釓增強內(nèi)淋巴顯影的臨床應(yīng)用

2002年Naganawa[1]報道了正常男性志愿者以0.1 mmol/kg劑量靜脈注射釓后，在3.0T磁場下使用3D-FLAIR(fluid-attenuated inversion recovery)序列觀察內(nèi)耳的增強顯影，顯影最強大約發(fā)生在注射后4小時，而區(qū)分內(nèi)、外淋巴尚困難。2005年Zou[9]采用鼓膜穿刺向2位感音神經(jīng)性聾患者鼓室內(nèi)注射釓14小時后，在1.5T磁場下使用快速自旋回波序列(fast spin echo sequence)區(qū)分出了鼓階、前庭階和中階。2006年Sugiura[13]對突發(fā)性聾患者行普通3D-FLAIR和靜脈釓增強(0.1 mmol/kg)3D-FLAIR掃描，結(jié)果使用普通3D-FLAIR序列可以顯示常規(guī)T1或T2加權(quán)掃描難以發(fā)現(xiàn)的高信號區(qū)，高信號區(qū)可能是微小出血灶或提示局部蛋白濃度的增加，同時作者發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)高信號區(qū)的患者的患病時間較不出現(xiàn)的患者長(Yoshida[14]報道出現(xiàn)局部高信號區(qū)的突聾患者聽力的預(yù)后差)；1例出現(xiàn)釓增強內(nèi)耳顯影顯著增強的患者提示可能發(fā)生血-迷路屏障損傷，此例患者在病程中聽力始終未恢復(fù)。2007年Nakashima[15]通過鼓膜穿刺向梅尼埃病患者鼓室內(nèi)注射稀釋8倍的釓，24小時后在3.0T磁場下用3D-FLAIR序列清晰的觀察到擴大的中階，即從影像學(xué)上直接觀察到了內(nèi)淋巴積水，此報道是首次在活體觀察到梅尼埃患者的內(nèi)淋巴積水。2008年Naganawa[16]報道鼓室注射釓后能觀察到多數(shù)人內(nèi)聽道內(nèi)的腦脊液增強，但耳蝸導(dǎo)水管未見增強顯影，故作者推測多孔的蝸軸是聯(lián)系外淋巴和腦脊液的橋梁，而非傳統(tǒng)理論所認為的耳蝸導(dǎo)水管。劉芳等[17]報道了梅尼埃病患者經(jīng)咽鼓管鼓室內(nèi)導(dǎo)入稀釋釓劑，24小時后3.0T磁場下使用3D-FLAIR序列區(qū)分出了內(nèi)、外淋巴間隙，清晰的顯示了內(nèi)淋巴積水。因該途徑無創(chuàng)，從而為臨床上將釓增強內(nèi)淋巴顯像應(yīng)用于正常耳的對照研究提供了可能。2009年Nakashima[18]比較了3D-real IR(inversion recovery)和3D-FLAIR兩種序列的內(nèi)耳增強顯影效果，結(jié)果顯示3D-real IR序列除能區(qū)分內(nèi)、外淋巴外尚能區(qū)分耳蝸周圍骨質(zhì)，故整體觀察內(nèi)淋巴比3D-FLAIR序列更為出色；但當外淋巴液中顯影劑的濃度不夠高時，3D-real IR則不及3D-FLAIR序列。同年，Nakashima[19]對70例內(nèi)耳疾病患者行鼓膜穿刺釓增強MRI，依據(jù)影像學(xué)結(jié)果初步劃分了前庭及耳蝸的內(nèi)淋巴積水分度標準：無、輕度和明顯；在前庭，依據(jù)內(nèi)淋巴間隙面積與整個前庭面積的比值R將積水程度分為3度：無積水R≤1/3,輕度積水1/3

上述研究表明：①梅尼埃病患者通過鼓膜穿刺或經(jīng)咽鼓管鼓室內(nèi)注射釓后，行MRI能觀察到內(nèi)淋巴積水；②靜脈注射釓后能否在內(nèi)耳觀察到顯影增強，不同學(xué)者尚有不同觀點：Naganawa[1]報道給正常志愿者靜脈注射造影劑后可觀察到耳蝸顯影增強，而區(qū)分內(nèi)外淋巴的間隙尚困難；Nakashima[26]報道使用32通道的頭顱線圈后，能觀察到靜脈注射造影劑后(0.2 mmol/kg)梅尼埃病患者的內(nèi)淋巴積水；而Zou[12]、Tagaya[27]則認為對于正常完整內(nèi)耳，靜脈注射釓后外淋巴液并不能明顯增強顯影，僅在血-外淋巴屏障損傷耳清楚觀察到釓增強，原因可能是人的血-外淋巴屏障比豚鼠緊密，或是因臨床磁場場強和釓用量的限制導(dǎo)致正常耳外淋巴中造影劑濃度太低所致；③局部注射造影劑能比靜脈途徑產(chǎn)生更高的信噪比；④聯(lián)合使用3D-IR和3D-FLAIR序列能提供更多的信息[18]。同對豚鼠的研究一樣，目前尚缺乏臨床內(nèi)淋巴積水的影像學(xué)診斷標準，此標準的確立需要大量正常對照組及梅尼埃病患者內(nèi)耳MRI學(xué)資料的搜集，從而為將來將此項檢查常規(guī)應(yīng)用于臨床奠定基礎(chǔ)。目前臨床應(yīng)用釓增強內(nèi)淋巴顯影研究的一個熱點是將內(nèi)淋巴積水程度與患者的臨床癥狀、病程變化及臨床檢查結(jié)果相聯(lián)系，從而更深入的揭示梅尼埃病的病理生理。

3 釓的安全性問題

釓作為順磁性造影劑應(yīng)用于臨床已有多年，常規(guī)臨床用法是靜脈注射，F(xiàn)DA推薦的最大劑量是0.3 mmol/kg。其不良反應(yīng)極少，偶有過敏、喉頭水腫、休克的報道，嚴重腎病患者應(yīng)用有可能出現(xiàn)腎源性纖維性皮膚病。對于鼓室局部給造影劑的方式對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)尚未見文獻報道。Kimitsuki[28]曾報道釓自由基濃度為10-5mol/L時，對孤立的耳蝸毛細胞會產(chǎn)生毒性作用；Nakashima[18]認為就耳毒性方面，馬根維顯(Magnevist，釓噴酸葡胺)比歐乃影(Omniscan，釓雙胺)更安全；Duan[8]、Zou[12]曾報道釓原液豚鼠鼓室內(nèi)注射對聽性腦干反應(yīng)(ABR)并無影響；Zou[12]報道鼓室注射的釓原液未對豚鼠中耳黏膜造成損害；Kakigi[29]報道在豚鼠鼓室注射釓原液60分鐘后蝸管內(nèi)直流電位明顯下降，透射電鏡觀察到耳蝸細胞間距的擴大和血管紋水腫，然而稀釋8倍的釓則對耳蝸內(nèi)直流電位和耳蝸的形態(tài)學(xué)均無影響；劉芳[24]則在給釓前后對患者進行純音測聽和鼓室聲導(dǎo)抗檢測，給藥前后結(jié)果并無差異，從而認為經(jīng)咽鼓管鼓室導(dǎo)入稀釋釓觀察內(nèi)淋巴積水安全且有效。然而，Tanigawa等[30]學(xué)者報道稀釋8倍釓的滲透壓為324～325 mOsm，內(nèi)、外淋巴液的滲透壓分別為300～310 mOsm和300 mOsm，因此，稀釋8倍的造影劑相對于內(nèi)外淋巴仍為高滲，當孤立的外毛細胞暴露在稀釋8倍釓液中30分鐘后長度會變短，60分鐘后則萎縮并氣球樣變，因此作者建議將造影劑滲透壓稀釋為300 mOsm較妥當；Tanaka[31]報道稀釋4～16倍的歐乃影導(dǎo)致了牛蛙前庭毛細胞的形態(tài)學(xué)改變并產(chǎn)生了鎮(zhèn)靜作用，同時導(dǎo)致了后半規(guī)管的動作電位下降，然而稀釋32倍后則對前庭毛細胞的生理學(xué)指標和形態(tài)學(xué)均無影響，故作者推薦臨床上使用稀釋16倍的歐乃影以達到診斷和控制眩暈發(fā)作的目的。除此以外，鼓膜穿刺鼓室注射為有創(chuàng)檢查，鼓室局部給造影劑對中耳黏膜及聽骨鏈的影響尚未見文獻報道，總之如果將釓增強內(nèi)淋巴顯影大規(guī)模應(yīng)用于臨床，其耳毒性還需繼續(xù)全面、深入的研究。需要一提的是，Naganawa[1]曾提及MRI掃描時機器產(chǎn)生的噪聲會對內(nèi)耳膜結(jié)構(gòu)通透性產(chǎn)生影響，另據(jù)Counter[3]的報道，脈沖噪聲損傷后內(nèi)耳屏障通透性會增加，將處于梅尼埃病急性期已有內(nèi)耳病損的患者暴露在MRI噪聲下是否會造成進一步損害同樣尚需要研究。

4 核磁增強顯影的其他用途

4.1診斷其他內(nèi)淋巴積水疾病 內(nèi)淋巴積水并非為梅尼埃病所特有，基于同樣的原理，耳梅毒、Mondini畸形和Klippel-Feil綜合征產(chǎn)生的內(nèi)淋巴積水也能通過MRI增強顯影觀察。

4.2診斷血-迷路通透性增加的疾病 Zou[12]報道人靜脈注射釓后只有在血-外淋巴屏障損傷時釓才會滲入外淋巴，故靜脈注射釓能應(yīng)用于判斷血迷路屏障的完整性已有相關(guān)臨床報道，如突聾[27]、中耳膽脂瘤、Ramsay-Hunt綜合征等患者血-迷路屏障通透性均有增加。

4.3鼓室給藥治療之前對圓窗膜通透性的判斷 鼓室內(nèi)注射慶大霉素或皮質(zhì)醇激素用于治療梅尼埃病或感音神經(jīng)性聾等內(nèi)耳疾病在臨床上越來越普遍，Yoshioka[32]通過鼓室內(nèi)注射釓劑后行MRI了解患者的圓窗膜對藥物的通透情況，他報道臨床上約有13%的患者圓窗膜通透性不佳，因而這些人不適合采用鼓室給藥治療相關(guān)內(nèi)耳疾病。

4.4判斷梅尼埃病患者的治療效果 Sone[22]曾報道了一例梅尼埃病患者急性期行釓增強MRI，前庭和水平半規(guī)管僅能輕度增強顯影，推測是嚴重積水的前庭內(nèi)淋巴妨礙了釓向半規(guī)管方向擴散；經(jīng)積極的治療后，患者前庭和半規(guī)管的顯影顯著增強，提示前庭積水明顯減輕。Nakashima[15]也曾報道對于嚴重內(nèi)淋巴積水患者，極度擴張的前庭內(nèi)淋巴會阻礙鼓室途徑給予的藥物向前庭和半規(guī)管方向擴散，從而直接影響治療效果。

4.5其他 通過使用釓作為標記物可用來探討不同的給藥途徑，如靜脈給藥和鼓室內(nèi)給藥后藥物在內(nèi)耳的動態(tài)分布規(guī)律及可能的作用機理。2010年Colleti[33]報道對梅尼埃病患者行內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)時，向內(nèi)淋巴囊注射地塞米松和釓的混合溶液后，24小時在前庭及半規(guī)管中發(fā)現(xiàn)釓的分布，在24～48小時發(fā)現(xiàn)了造影劑出現(xiàn)在耳蝸中階的內(nèi)淋巴中，10天后逐漸觀察到增強信號減弱，作者認為內(nèi)淋巴囊給藥可能是治療內(nèi)耳疾病的一條新途徑。

5 展望

目前應(yīng)用釓增強MRI觀察內(nèi)淋巴積水尚存的不足是耳蝸切片常顯示膜迷路積水最嚴重處在蝸頂(可能是由于蝸孔處骨質(zhì)薄弱壓力小的緣故)，而受到頂回結(jié)構(gòu)細微及MRI分辨率的限制，釓增強往往只能觀察到耳蝸底回及中回較明顯的積水，此不足的解決最終可能需要磁場場強的提高及新型頭顱線圈的開發(fā)。2009年Naganawa[34]在原研究的基礎(chǔ)上使用32通道的頭顱線圈取代12通道線圈后將掃描層厚由2 mm減小為0.8 mm，分別使用3D-real IR序列和3D-CISS(constructive interference in the steady state)序列對內(nèi)耳外淋巴液和總淋巴液行三維體積還原后，立體、直觀的觀察到了一例梅尼埃病患者的內(nèi)淋巴積水，同時為定量測量內(nèi)、外淋巴液的體積提供了可能。由此可見，伴隨各種硬件、軟件及各種新型造影劑的應(yīng)用，內(nèi)淋巴積水的診斷和病理生理學(xué)研究將得到長足發(fā)展。

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