葉 勛 馬 濤 王一敏 柳 勇

（華瑞制藥有限公司，無錫 214092）

純化水是制藥工業(yè)生產(chǎn)中極其重要的一種原料，它必須符合藥典標準， 根據(jù)中國藥典、歐盟藥典、美國藥典等 ，純化水在總有機碳、細菌內(nèi)毒素、微生物限度、pH、電導(dǎo)、易氧化物、重金屬、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨等指標上有控制，這些指標中除了微生物、細菌內(nèi)毒素二個指標以外，可以通過制水工藝來得到控制，當(dāng)純化水在輸送的期間，微生物在適宜的環(huán)境中就會生長，從而細菌內(nèi)毒素增加。純化水通常是連續(xù)生產(chǎn)的原料，難以在使用前安批次發(fā)放；微生物檢查結(jié)果滯后于水的使用。為了確保純化水的質(zhì)量，設(shè)計一個能保質(zhì)保量純化水輸送的管道系統(tǒng)是極其重要的。

純化水循環(huán)管路系統(tǒng)包括：衛(wèi)生級供水泵、在線消毒系統(tǒng)、定期消毒系統(tǒng)、管路、閥門、多種傳感器和用水點等組成。

細菌存在于純化水輸送的循環(huán)管道系統(tǒng)中，為了控制微生物的生長，我們在設(shè)計和施工中采取了6個方面的措施。①盡量維持高的管道流速；②使用光滑表面的管道；③選用在線紫外線消毒和周期消毒裝置；④使用衛(wèi)生級的閥門；⑤將死角和隱蔽處減到最少，例如：使用T型隔膜閥，幾乎沒有死角；⑥以ASME BPE的標準進行施工。

1 純化水管道流速的設(shè)計

純化水輸送管道系統(tǒng)應(yīng)采取循環(huán)方式[1]，所有使用點都處在這一個循環(huán)管道上，管道內(nèi)合理的流速設(shè)計有利控制微生物的生長。純水泵以一定量的純化水送出以后，通過循環(huán)管路到達各個使用點。當(dāng)輸送管為同一管徑時，隨著各使用點取水增加，越到管道后面，其管道內(nèi)的流量就越小，其流速也越小，存在低于最低設(shè)計流速的風(fēng)險，所以，循環(huán)管道使用同一直徑管道對純化水系統(tǒng)是不合適的。一般設(shè)計選擇漸變縮小管徑，以便保證其后面管道也有較高的流速。但是，隨著用水負荷的變化，有時會因為在循環(huán)管道上會增加使用點，而漸變縮小的管道又不能滿足使用點的流量。簡化管道流速匹配設(shè)計，常常把循環(huán)管道直徑設(shè)計成二個管徑，所有使用點前設(shè)計成一個較大直徑的管道，最后一個使用點以后設(shè)計成較小管徑的管道，這段管道我們稱之為回水管道。

流體在管道內(nèi)流動，從流體力學(xué)上可分成二種流動狀態(tài)[2]，一種稱之為層流（滯留），流體質(zhì)點的運動跡線成軸向有條不紊運動，流體處于這樣的流動狀態(tài)下其雷諾數(shù)（Re）小于2300。另一種稱之為湍流，流體質(zhì)點的運動跡線不僅有軸向流動，同時又有徑向流動，流體處于這樣的流動狀態(tài)下其雷諾數(shù)大于4000。流體的雷諾數(shù)處于2300～4000時，其流動狀態(tài)為過渡狀態(tài)，也稱之為不穩(wěn)定狀態(tài)。只有流體真正處于穩(wěn)定的湍流狀態(tài)下，流體中的質(zhì)點才不至于停留在管壁上，由于微生物的分子量要比水分子量大得多，所以雷諾數(shù)大于10000是設(shè)計純化水管道管徑的必需達到的條件，此時，在管壁上不易形成生物膜。

雖然，ISPE指南中指出防止?fàn)I養(yǎng)物聚集和細菌黏附在管壁所需要的流速要超過3ft/s或雷諾數(shù)大于湍流值[5]。從純化水管道實際運行來看，當(dāng)在大量用水的生產(chǎn)期間，保證管道中大于3ft/s流速或更高流速很容易做到，但是在不生產(chǎn)期間或低流量運行時，由于送出水管管徑較大，在回水管道中的流速到達了水流速的上限時，送出水管的流速可能達不到3ft/s。統(tǒng)計表明在低于3ft/s的流速，雷諾數(shù)達到20000以上的較低流速在全球許多大的制藥公司普遍采用，并能保證管道中不利于微生物附著生長的狀態(tài)[6]。因此，以20000雷諾數(shù)以上為目標來設(shè)計送、回水管道的管徑和流量更符合實際的需要。

2 在線紫外線消毒器的選型

在純化水循環(huán)系統(tǒng)中安裝在線紫外線消毒器主要是殺滅從制水系統(tǒng)中進入的微生物和循環(huán)水流中滋生的微生物，保證供出純化水的微生物在規(guī)定的質(zhì)量標準下。目前大部分的循環(huán)系統(tǒng)中都安裝254nm的紫外線消毒器。

2.1 紫外線的殺菌原理

典型的微生物結(jié)構(gòu)如圖1所示，微生物的體內(nèi)都含有RNA(核糖核酸)和DNA（脫氧核糖核酸），而RNA和DNA的共同特點是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對的原則相連的多核酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用。紫外線殺菌的原理一般認為它與破壞細胞內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)，波長在200～300 nm之間的紫外線有殺滅作用，其中以254 nm波長的紫外線滅菌效果最好。這是因為細胞中的DNA（脫氧核糖核酸）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254～257 nm之間[3]。

2.2 中、低壓紫外殺菌裝置

紫外線燈管一般常用低壓燈管和中壓燈管二種，低壓紫外燈管管內(nèi)氣壓<103Pa，殺菌用的紫外燈是發(fā)出254 nm單色紫外光，單只燈管功率小于100W；中壓紫外燈管管內(nèi)氣壓104～106Pa，200 nm ～ 300 nm多譜段連續(xù)紫外光輸出，單只燈管功率高達7000 W。微生物經(jīng)過254 nm的紫外光照射以后，其DNA就發(fā)生了變化，如圖2、圖3所示，紫外線滅菌器不能100%的把菌殺滅，低壓燈管的殺菌效果常常以99.9%來作為衡量指標，或者說是3-log的去除。一些沒有殺滅的微生物（受到損傷的），經(jīng)過一定時間以后，其DNA會自我修復(fù)，所以，傳統(tǒng)的低壓紫外線消毒能控制微生物的數(shù)量而無法確保完全殺滅微生物。而中壓多譜段紫外線有較好的效果。

圖1 微生物典型結(jié)構(gòu)

圖2 紫外線照射前和照射后的DNA結(jié)構(gòu)

圖3 微生物經(jīng)低壓紫外線照射后僅破壞DNA

2.3 光強檢測

紫外燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大，隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降，所以，紫外燈通常是點燃8000 h以后就下降到原來照射能量的60%以下。工廠以點燃8000 h和紫外燈相對指示強度表到60%以下作為更換燈管的依據(jù)。

殺菌效果是由微生物所接受的照射劑量決定的，表1是不同微生物對于紫外線輻射劑量的要求。

從上述公式看出，照射劑量不僅與紫外燈管的功率有關(guān)，同時與水的流量有關(guān)，流量越大，停留時間越短，照射劑量越小。按照紫外裝置上的相對指示強度顯示器顯示的數(shù)值僅能反應(yīng)紫外燈管的強度，并不能代表照射劑量。當(dāng)瞬時純化水用量增大時，相對指示強度就不能準確的反應(yīng)殺菌效果。從表1和大量的實驗數(shù)據(jù)總結(jié)出，以30 mj/cm2的絕對照射劑量，更能保證純化水在線殺菌效果。當(dāng)紫外燈管從開始使用以后，其照射功率不斷下降，特別是到接近壽命的終了時，在大水流量使用時照射劑量就會達不到30 mj/cm2，在控制顯示系統(tǒng)上設(shè)定一個大于30 mj/cm2的警報值，提醒維護人員更換燈管，使得純化水的運行一直在30 mj/cm2以上的安全劑量上運行。中壓紫外燈管功率大、價格高，以30 mj/cm2的絕對照射劑量來決定更換燈管的指標，就廢棄了8000 h更換燈管的指標，提高了燈管的利用率，節(jié)約了成本。利用在線紫外線最大有效的殺滅微生物，保證純化水循環(huán)管道內(nèi)持續(xù)受控是有積極意義的。

表1 不同微生物致死劑量

3 系統(tǒng)周期殺菌裝置

系統(tǒng)運行一個周期以后，根據(jù)系統(tǒng)微生物的耐受限度通過驗證來確定周期性的消毒是有必要的。系統(tǒng)定期消毒分成熱消毒和化學(xué)消毒二類。

熱消毒可以是80℃的巴氏消毒，化學(xué)消毒有臭氧、雙氧水消毒等。

消毒的過程和目的是消毒介質(zhì)的滲透、細菌的消滅、去除，使系統(tǒng)的微生物污染數(shù)量下降到可接受水平。

當(dāng)系統(tǒng)使用不銹鋼管道來輸送純化水，80℃的巴氏消毒相對與化學(xué)消毒有更多的優(yōu)點。在巴氏消毒過程中有在線的溫度控制，可以監(jiān)控管壁及設(shè)備的溫度，連續(xù)的溫度記錄簡化了消毒確認，消毒以后無需進行消毒介質(zhì)殘留量的測定。消毒過程是自動操作，所以，消毒可以在常規(guī)工作時間之外進行且不需要操作員在場。絕大部分生長態(tài)的微生物不耐熱，而且熱具有很強的穿透能力，在足夠長時間下傳遞至系統(tǒng)中的墊圈、隔膜閥片的小縫隙等化學(xué)消毒劑難以有效到達的部位，對這些部位的消毒效果是化學(xué)消毒劑無法相比的。1%的雙氧水需30 min起到消毒效果，而60℃的熱水只需10 min可到達消毒效果[8]。分析數(shù)據(jù)表明熱水在該消毒方式檢測數(shù)值以下比1%的雙氧水去除存活的微生物數(shù)目更有效[9]。用雙氧水滅菌以后5～6天后微生物數(shù)目開始不斷反彈，用熱水消毒（每30天消毒一次）微生物數(shù)目7個月后保持在零或接近零[10]。

隨著科技的不斷發(fā)展，國外已經(jīng)用PVDF[7]作為純化水的輸送管道，需要用臭氧、雙氧水等來進行定期消毒 。

一個好設(shè)計同時需要一個好的安裝才能達到期望的目標 。目前在我國還沒有一個生物工藝裝備（Bioprocessing Equipment）的施工規(guī)范[4]，因此，采用美國的ASME BPE標準是有必要的。

4 純化水系統(tǒng)設(shè)計實例

2008年我們對一個大輸液生產(chǎn)的純化水循環(huán)管道進行了改造，系統(tǒng)從建成到至今一直保持微生物在最低水平下，并穩(wěn)定運行二年以上，見圖4。

4.1 管道流速設(shè)計

總峰值輸出需 66.9 t/h

假設(shè)平行滅菌釜不同時滅菌, 峰值輸出 45.2 m3/ h，管徑D以流量V = 45.2 m3/h來確定，設(shè)計流速為s = 3 m/s。

送水管徑計算D

選用外徑76×1.6 mm，其內(nèi)徑為72.8 mm，符合設(shè)計條件。

回水管管徑選用50.8×1.65，其內(nèi)徑為d = 47.5 mm。回水流量V = 9 m3/h。

雷諾數(shù)Re校驗：

當(dāng)不生產(chǎn)時，循環(huán)管道中的流量最小，送回水管道流量V = 9 m3/h，

此時送水管道的的流速為

水在25℃時的運動粘度為0.9055 m3/s(ν× 106)

4.2 中壓紫外線裝置的使用和殺菌劑量的控制

從圖5、圖6對比看出，隨著泵輸出流量從22.6 m3/h下降到11 m3/h時，紫外線劑量從59 mj/cm2上升到141 mj/cm2，紫外線滅菌裝置的照射劑量是隨送出的水流大小連續(xù)變化，我們設(shè)定紫外線滅菌裝置的報警值為40 mj/cm2，最低限度值為30 mj/cm2。

4.3 二年來系統(tǒng)中微生物見圖7

圖4 華瑞制藥大輸液生產(chǎn)系統(tǒng)純化水循環(huán)管路

表2 用水點和流量

圖5 高流量時紫外線照射劑量圖

圖6 低流量時紫外線照射劑量

圖7 08、09、10年循環(huán)管路微生物統(tǒng)計曲線

從圖7顯示，2009年循環(huán)系統(tǒng)改造之前，各個取樣點的微生物指標雖然在合格的范圍之內(nèi)，但是微生物波動很大，通過重新設(shè)計改造后，新的純化水循環(huán)管二年來的監(jiān)測顯示微生物的指標一直控制在最低污染狀態(tài)，系統(tǒng)設(shè)計和安裝是能滿足生產(chǎn)需要的。

[1] 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》. GB50457-2008 北京：中國計劃出版社, 2009.

[2] 黃平惠,江體乾,袁渭康,等. 基礎(chǔ)化學(xué)工程[M]. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 1980.

[3] 錢應(yīng)璞. 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計與實踐[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001.

[4] 《Bioprocessing Equipment》. ASME BPE-2005. 2005.

[5] ISPE Baseline Guide: Volume 4 - Water and Steam Systems.

[6] 《Water System Design》. pharmaceutical engineering, 2006.7～8.

[7] 《Hish Purity water System Design》. asahi/America.

[8] Motomura.Y.Yabe.K.Piping Materiais and Distribution Systems for Advanced Ultrapure Water.1991.P1-22.

[9] Husted. Gary. MicroTechco Research.Inc.Sanitization，ULTRAPURE WATER, jan 98.

[10] Meltzer. Theodore .High Purity Water Preparotion. Tall Oaks Publishing .1993.(Matsuo 1991)P87-95 （Partial qnote）.