沈 艷，沈 陽，王申東

上海市兒童醫(yī)院（上海交通大學附屬兒童醫(yī)院），上海 200040

中藥注射劑（TCMI）是指藥材經(jīng)提取純化后制成的可供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液以及供臨床應用前配成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。目前在心血管、抗腫瘤、抗感染等領域被廣泛應用，療效確切，但隨著其發(fā)展和應用，有關(guān)中藥注射劑不良反應（ADR）的報道不斷增加，其不良反應常損害到多個系統(tǒng)多個器官，臨床主要表現(xiàn)為皮膚過敏、發(fā)熱、頭痛頭暈、惡心嘔吐，嚴重的還會引起血小板及白細胞減少、心律失常、急性腎衰甚至危機生命。如何以理性的態(tài)度來看待中藥注射劑及其安全性，為中藥注射劑尋找符合時代精神、切合科學發(fā)展規(guī)律的道路是目前中藥研究者的迫切任務。本文通過分析中藥注射劑常見ADR的表現(xiàn)及產(chǎn)生原因，從藥物合理使用、制備工藝、質(zhì)量標準與化學藥物的聯(lián)合應用和中藥注射劑的上市后再評價問題等方面提出相應的建議，為提高TCMI質(zhì)量及安全合理用藥提供參考，減少中藥注射劑臨床應用中ADR的發(fā)生。

1 不良反應發(fā)生的原因

1.1 藥物方面

1.1.1 中藥材的來源 中藥材因產(chǎn)地不同，其土壤、氣候、環(huán)境亦不同，同時由于采摘時間不同以及藥用部位、炮制加工等方面的差異，會使藥材有效成分的含量不同，其毒性也不同，均會影響制劑的功效，導致ADR的發(fā)生。另外，不同基源的同一藥材之間，差別很大，如豆科植物野葛藤和甘葛藤的根，兩種藥材所含葛根素差異達8倍[2]。

1.1.2 中藥抗原成分 中藥注射劑中藥物等成分比較復雜，分子較大，很多動植物蛋白、鞣質(zhì)、多肽等都可能作為抗原引起過敏反應。如牛黃、水牛角等所含蛋白質(zhì)極有可能成為抗原或半抗原而引發(fā)過敏反應，又如金銀花中所含有效成分綠原酸具有半抗原性質(zhì)，容易引起過敏反應[3]。

1.1.3 制備工藝 中藥注射劑的原料化學成分復雜，目前生產(chǎn)廠家采用的制備方法往往不能有效地去除一些大分子成分如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等，這些成分是使用過程中引發(fā)ADR的重要因素。

1.1.4 附加劑的影響 在制備過程中為了增加有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，需要加入附加劑，如增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、止痛劑等。有實驗證明，附加劑吐溫-80可能是引起過敏反應的因素之一[4]。

1.2 臨床使用方面

1.2.1 辨證施治 目前中藥注射劑大部分為西醫(yī)所用，缺乏中醫(yī)理論的指導,使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”，“發(fā)熱用清開靈，感染用雙黃連，心血管病用香丹”已經(jīng)是中醫(yī)和西醫(yī)圈內(nèi)不成文的法則。辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，應注重區(qū)分“證”的性質(zhì)，分辨清“證”的寒、熱、虛、實，再施以相應的溫熱、寒涼、補益、消瀉藥性的藥物，即對癥用藥。以腦梗死為例，清開靈注射液和刺五加注射液都有治療作用，但前者適用于火熱型，而后者適用于虛寒型，如果給腦梗死患者隨便使用，則會適得其反，不但起不到治療作用，還會增加ADR。因此，應避免在臨床中盲目使用中藥注射劑，對癥治療才能保證用藥有效[5-7]。

1.2.2 不規(guī)范操作 臨床用藥操作不規(guī)范，藥物稀釋和溶解不充分，會使微粒增加，另外，中藥注射劑的滴速、濃度和劑量都是造成輸液反應的原因。

1.2.3 藥物配伍 中藥注射劑與化學藥物注射劑配伍以及中藥注射劑的稀釋溶媒選擇不當常引起pH值的改變，當pH值變化超過有效成分的穩(wěn)定范圍便會使微粒數(shù)增加，呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。藥典規(guī)定：標示裝量為100 ml或100 ml以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每1 ml中含10 μm以上的微粒不得超過25粒，含25 μm以上的不得超過3粒[8]。臨床運用中常與輸液配伍，出現(xiàn)配伍后不同粒徑的微粒有倍增現(xiàn)象，輸液中的3～10 μm的微小微?？蓪е路蝿用}壓急性升高、肺血栓、肉芽腫的形成等其他肺組織的急、慢性損傷，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應、熱原樣反應及腫瘤樣反應，具有很大的危害性[9-11]。

1.3 機體方面[12]

1.3.1 遺傳因素 遺傳是個體差異的主要決定因素。遺傳基因的差別，造成對藥物反應不同。缺乏個體給藥方案，忽視患者特異體質(zhì)、遺傳缺陷、過敏體質(zhì)等也易產(chǎn)生嚴重不良反應。

1.3.2 年齡性別因素 中藥注射劑的ADR具有多發(fā)性和不可預知性的特點。對于本身就是過敏性體質(zhì)的人群和老人、兒童等特殊群體，具有機體耐受力差、過敏反應性高的特點，再加上中藥注射劑成分復雜，雜質(zhì)含量高，因而容易導致ADR。成年人之間也存在個體差異，女性由于生理、代謝等原因，對藥品較敏感且耐受性差，比男性更易發(fā)生ADR。

2 防治對策

2.1 加強質(zhì)量控制

2.1.1 從源頭入手 從中藥材原輔料種植、采收、加工、炮制和貯存條件進行規(guī)范化管理，嚴格遵守GAP、GMP等規(guī)范的規(guī)定，從源頭保證產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性[13]。

2.1.2 藥物儲存 由于成分較為復雜，光線、溫度、濕度等因素對中藥注射劑穩(wěn)定性都有影響，在運輸儲存過程中應嚴格按照儲存條件，提供合格的倉儲設施，滿足藥品對這些方面的要求，以保證其安全性和有效性。

2.1.3 改進制備方法 目前，中藥注射劑常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法等，這些方法相對比較簡單粗放，往往有效成分提取純度不夠，制劑的化學成分不明確而造成ADR的隱患，應大力提高制劑的工藝水平，如采用超聲提取法、離子交換法、超臨界流體萃取法以及冷凍干燥、噴霧干燥等新方法新技術(shù)，對有效成分進行提取精制，以確保TCMI質(zhì)量的安全性和穩(wěn)定性[14]。

2.1.4 提高質(zhì)量標準 中藥注射劑的質(zhì)量標準一般包括鑒別、檢查、含量測定等項目，每個項目都是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵，有必要確立有效的鑒別方法和加強含量測定的工作。近年來，指紋圖譜作為有效提高質(zhì)量標準的一種方法已被廣泛應用，通過主要特征峰的面積或比例的制定，來有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。國家于2000年發(fā)布了《中藥注射劑指紋圖譜研究技術(shù)要求》，要求中藥注射劑制訂中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜。有報道[15]用HPLC－UV-PLD方法建立的效力指紋圖譜應用于中藥制劑丹參注射液的質(zhì)量控制，它能顯示單個化學峰的抗氧化活性，也能顯示各個樣品的抗氧化活性?？勺鳛榈⒆⑸湟憾ㄐ院头诸惖倪m合工具，也能適用于其他中草藥提取物的質(zhì)量控制，可以說是一種經(jīng)濟有效的方法。盡管指紋圖譜有其局限性，但其對于中藥注射劑的質(zhì)量控制仍不失為一種有效的手段，已成為我國中藥研究和產(chǎn)業(yè)界的熱點。另外，也有必要在技術(shù)上積極尋求其他有效可靠的質(zhì)量控制方法。只有全面提高TCMI的質(zhì)量，才能更好地保障藥物在臨床應用中的安全性、合理性及有效性。

2.2 合理應用

2.2.1 對癥用藥 中醫(yī)治病的精華在于準確的辨證，故臨床應用前，應首先把患者的寒、熱、虛、實、表、里等辨清，辨為中醫(yī)的某個“證”，才能對“證”下藥，要嚴格掌握適應證、劑量、禁忌證、療程，按照說明書根據(jù)患者的病情來合理使用中藥注射劑,否則寒證用寒藥，熱證用熱藥，病情可能反而加重，抑或出現(xiàn)ADR[16]。

2.2.2 遵循用藥原則 能口服盡量不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射盡量不靜脈滴注，能單用盡量不與其他藥物合用，嚴格按照藥物特性及用藥人群使用。同時，臨床上使用中藥注射液時，應嚴格掌握藥物劑量，不可超過規(guī)定劑量。一般兒童按公斤體重計算注射量，老年患者宜采用成人用量的3/4為宜。

2.2.3 規(guī)范操作 中藥注射劑應單獨使用，低濃度、慢速度滴注，嚴格按照說明書規(guī)定劑量使用。特別是粉針劑應注意充分溶解后再加入輸液中，在配制藥物時，即使是加入同一瓶生理鹽水中，不同藥物應使用不同的注射器。如有多瓶同時使用時，兩瓶之間應用生理鹽水或葡萄糖注射液沖管10 min，以免兩種不同中藥在輸液管內(nèi)發(fā)生混濁和沉淀反應。使用過程中尤其在30 min內(nèi)應加強巡視，注意密切觀察，一旦發(fā)生過敏反應或有不適癥狀應立即停藥，及時對癥處理[17]。

2.2.4 合理配伍 在臨床應用中，中藥注射劑如需與其他中西藥注射劑聯(lián)合用藥時，應謹慎考慮藥物相互作用的問題，同時要依據(jù)藥物本身的酸堿性選擇適宜的溶媒稀釋，以免由于pH值的改變引起微粒數(shù)增加，導致主要成分含量降低影響療效，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)造成ADR的發(fā)生。

2.3 開展上市后再評價

藥物在臨床使用后進行再評價是國際上的通行做法，有必要對現(xiàn)有中藥注射劑藥物組成是否合理進行再評價，即采取企業(yè)自行再評價和國家依法再評價相結(jié)合的辦法，并針對問題作出相應的處理，如修訂說明書、限定用量用法，甚至召回或吊銷文號等，對藥物組成不合理的中藥注射劑進行清理整頓予以淘汰，退出臨床使用。應當從安全性較差的品種入手，力爭在短期內(nèi)獲得明確結(jié)論。尋求適合中藥注射劑特點的評價體系，建立符合其安全性評價、有效性評價、質(zhì)量可控性評價、藥物經(jīng)濟學評價和中藥與化學藥的聯(lián)合應用再評價的技術(shù)要求和標準，才能從根本上解決中藥注射劑的發(fā)展問題[12，18-20]。

中藥注射劑與傳統(tǒng)意義上的中藥不同，在給藥途徑、ADR等方面有別于傳統(tǒng)的中藥。中藥注射劑是現(xiàn)代科學技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相結(jié)合的產(chǎn)物，作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥的奇芭，有著中藥其他劑型所無法比擬的優(yōu)勢[21]。它具有生物利用度高、起效快等優(yōu)點，在治療心腦血管疾病、腫瘤、細菌和病毒感染等方面有其獨特的治療優(yōu)勢，臨床上有廣泛的應用。盡管在使用中出現(xiàn)了很多ADR，其本身也存在不少需要解決的問題，但開發(fā)中藥注射劑不僅能滿足臨床的需要，同時也是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和中藥現(xiàn)代化的方向之一，在中醫(yī)藥理論指導下，對中藥注射劑進行進一步的研究開發(fā)，在社會與技術(shù)的發(fā)展中解決中藥注射劑面臨的問題，為中藥的現(xiàn)代化、國際化構(gòu)建平臺，中藥注射劑的發(fā)展必將能走出一條適合現(xiàn)代化進程的道路。

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