闞鹿楓

（中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 海淀 100081）

獸用原料藥系指以化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、發(fā)酵產(chǎn)品再進(jìn)行化學(xué)加工、酶反應(yīng)等方法獲得或從天然物質(zhì)中提取制得。獸用原料藥生產(chǎn)的一般特點(diǎn)是：（1）生產(chǎn)流程長(zhǎng)、工藝復(fù)雜。（2）每一產(chǎn)品所需的原輔材料種類多，許多原料和生產(chǎn)過(guò)程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強(qiáng)的物質(zhì)，對(duì)防火、防爆、勞動(dòng)保護(hù)以及工藝和設(shè)備等方面有嚴(yán)格的要求。（3）通常涉及純化過(guò)程，微量的雜質(zhì)可能會(huì)引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，因此強(qiáng)調(diào)工藝中對(duì)雜質(zhì)的控制。（4）物料凈收率很低，副產(chǎn)品多，三廢也多。（5）原料藥生產(chǎn)中的溶劑可以回收再利用。

本文對(duì)獸用原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收時(shí)原料藥的生產(chǎn)環(huán)境、偏差、物料、生產(chǎn)管理等應(yīng)關(guān)注的幾個(gè)方面進(jìn)行探討，我國(guó)現(xiàn)行的獸藥GMP中對(duì)這些方面沒(méi)有做出直接的標(biāo)準(zhǔn)要求，這就給獸藥生產(chǎn)企業(yè)處理相關(guān)問(wèn)題帶來(lái)一定的難度和困惑。值得我國(guó)在修訂GMP規(guī)范和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)時(shí)采納。

1 原料藥生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施

我國(guó)獸用原料藥分為無(wú)菌原料藥和非無(wú)菌原料藥，對(duì)于精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求為：法定獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為萬(wàn)級(jí)背景下局部100級(jí)；其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于30萬(wàn)級(jí)。非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，粗品的反應(yīng)、濃縮液、活性炭、溶劑、外包和清理等工序在一般生產(chǎn)區(qū)，其他工序應(yīng)置于30萬(wàn)級(jí)區(qū)域內(nèi)，這些在潔凈區(qū)的工序包括過(guò)濾、結(jié)晶、分離、干燥、過(guò)篩、混粉、內(nèi)包裝等。無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，抗生素濃縮液、凍干液、粗品、活性炭、溶劑、玻瓶或鋁瓶的粗洗、純化水和注射用水的制備、標(biāo)簽和外包裝在一般生產(chǎn)區(qū)，反應(yīng)液過(guò)濾及瓶和塞的精洗和干燥滅菌應(yīng)置于10萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)，結(jié)晶、分離、干燥和瓶塞的冷卻應(yīng)置于萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)內(nèi)，而無(wú)菌原料藥的開(kāi)口工序如過(guò)篩、混粉、裝瓶應(yīng)置于萬(wàn)級(jí)環(huán)境下局部百級(jí)凈化區(qū)內(nèi)。

2 原料藥生產(chǎn)管理的要點(diǎn)

原料藥生產(chǎn)的精制工序是生產(chǎn)管理的重點(diǎn)，該工序包括精濾、結(jié)晶、分離和檢驗(yàn)。原料藥精制脫色后必須過(guò)濾，將濾液壓入或抽入潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。生產(chǎn)過(guò)程隨時(shí)檢查濾液是否澄清。開(kāi)始收集的濾液須重新過(guò)濾，確認(rèn)無(wú)漏炭現(xiàn)象后，方可連續(xù)過(guò)濾。該工序要嚴(yán)格檢查過(guò)濾器及濾材是否符合工藝要求，并制訂清洗規(guī)程，做好記錄；在結(jié)晶工序應(yīng)按工藝要求嚴(yán)格控制結(jié)晶濃度、溫度、酸堿度等工藝參數(shù)，根據(jù)生產(chǎn)品種不同的具體要求，制定結(jié)晶周期及降溫曲線等；分離方法包括離心甩濾、板框過(guò)濾、溶媒萃取、樹(shù)脂吸附及濃縮等，根據(jù)工藝要求確定分離方法和洗滌溶劑的標(biāo)準(zhǔn)，控制洗滌次數(shù)及溶劑用量，分離過(guò)程中應(yīng)采取相應(yīng)措施防止溶媒或氣味的擴(kuò)散。原料藥生產(chǎn)的干燥工序包括干燥、粉碎、混粉、檢驗(yàn)。根據(jù)物料性質(zhì)選用不同干燥方式及設(shè)備，嚴(yán)格控制各項(xiàng)工藝參數(shù)，定期驗(yàn)證干燥溫度的均勻性，采用箱式干燥時(shí)，烘盤(pán)宜為不銹鋼材質(zhì)，烘布不掉纖維。進(jìn)烘箱自上而下，出烘箱自下而上，防止異物落入，并定時(shí)翻烘。定期清洗烘盤(pán)、布，且做好記錄。粉碎和混粉工序要嚴(yán)格檢查篩網(wǎng)情況，應(yīng)有有效的捕塵設(shè)施，混粉要均勻。

3 生產(chǎn)管理中偏差的處理

偏差是指與既定的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等控制參數(shù)不相符的情況，包括原料藥生產(chǎn)的全過(guò)程和各種相關(guān)影響因素。引起偏差的原因大致分為三類，第一類與生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的硬件水平有關(guān)，主要是受到設(shè)施設(shè)備及其系統(tǒng)性能、生產(chǎn)線內(nèi)在穩(wěn)定性的限制；第二類與工藝規(guī)程本身的優(yōu)良程度有關(guān)；第三類與生產(chǎn)企業(yè)日常操作的規(guī)范性有關(guān)。生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于偏差的處理應(yīng)根據(jù)GMP原則制定適當(dāng)?shù)钠钐幚沓绦?，質(zhì)量負(fù)責(zé)人對(duì)偏差處理負(fù)有監(jiān)督責(zé)任，對(duì)偏差及產(chǎn)生原因隱瞞不報(bào)或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的行為制訂懲罰性條款，企業(yè)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行與偏差處理相關(guān)的培訓(xùn)，對(duì)所有的偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，處理、糾正和預(yù)防措施完成情況應(yīng)該有完整的記錄和規(guī)范格式的偏差報(bào)告單。出現(xiàn)偏差的相關(guān)批次產(chǎn)品的生產(chǎn)、質(zhì)量記錄及批記錄審核表上應(yīng)有偏差的記載，偏差調(diào)查的檔案應(yīng)完整。對(duì)偏差的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議將偏差進(jìn)行分級(jí)處理，對(duì)出現(xiàn)偏差的產(chǎn)品是否能進(jìn)行返工或復(fù)檢進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)行返工或復(fù)檢的產(chǎn)品在放行前需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

4 尾料、返工和重新加工

在我國(guó)，許多獸用原料藥生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)施和設(shè)備建設(shè)過(guò)程中沒(méi)有經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確測(cè)試和驗(yàn)證，而且產(chǎn)品不斷更換，批的定義比較混亂，各個(gè)工藝環(huán)節(jié)硬件的生產(chǎn)能力不能很好匹配，導(dǎo)致產(chǎn)品尾料不斷產(chǎn)生。尾料的處理，我國(guó)獸藥GMP和藥品GMP沒(méi)有規(guī)定，Q7A是允許多個(gè)批次的尾料混合在一起作為新的一批的產(chǎn)品，但必須證明每一批產(chǎn)品都是合格的，在包裝上也必須標(biāo)明混批的所有批次的批號(hào)。在混批操作時(shí)，必須按照規(guī)程返回“總混”工藝進(jìn)行“返工”。尾料混合形成批次的有效期應(yīng)該以最早生產(chǎn)出的一批為準(zhǔn)?！胺倒ぁ笔菍⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間體返回到工藝中，通過(guò)重結(jié)晶或其他適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或者物理處理步驟（如：蒸餾、過(guò)濾、層析、研磨等）進(jìn)行重新處理。大多數(shù)情況下返工是通過(guò)精制工藝或物理純化工藝?！爸匦录庸ぁ笔峭ㄟ^(guò)一個(gè)或多個(gè)步驟對(duì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間體經(jīng)常處理，使其達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返工或重新加工的過(guò)程可能會(huì)引入新的雜質(zhì)，我國(guó)絕大部分獸用原料藥生產(chǎn)企業(yè)沒(méi)有建立雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)，原料藥品種的生產(chǎn)過(guò)程中不能確定雜質(zhì)的生成和衍變路線，中間體檢測(cè)中沒(méi)有控制雜質(zhì)的限度，但微量的雜質(zhì)可能會(huì)引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，因此，對(duì)于返工或重新加工的過(guò)程會(huì)引入新的雜質(zhì)的可能性應(yīng)該做深入的研究，與既定工藝所產(chǎn)生的雜質(zhì)分布進(jìn)行比較，并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控。

5 物料與溶媒回收、環(huán)保

在Q7A中，原料藥生產(chǎn)的物料涉及“起始物料”和“關(guān)鍵物料”。原料藥的起始物質(zhì)多數(shù)是化工產(chǎn)品，通常沒(méi)有藥用標(biāo)準(zhǔn)，在起始物料加入到反應(yīng)過(guò)程之后的一切合成步驟都要進(jìn)行GMP管理。原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，關(guān)鍵物料指的是應(yīng)當(dāng)受到特殊管理的物料，起始物料由于其重要性，應(yīng)當(dāng)屬于關(guān)鍵物料，關(guān)鍵物料還包括對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響的原料，比如精制過(guò)程使用的物料和溶劑。關(guān)鍵物料的檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)完整地反應(yīng)出原料的屬性、含量、雜質(zhì)情況等，應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵物料的供應(yīng)商審計(jì)和評(píng)估體系。

溶劑和母液回收是原料藥生產(chǎn)過(guò)程中非常常見(jiàn)的操作。在我國(guó)獸藥GMP中沒(méi)有規(guī)范限定溶劑和母液回收，生產(chǎn)企業(yè)往往根據(jù)自己的實(shí)際情況自行決定。Q7A中對(duì)于溶劑和母液回收是允許的，只要回收的方法進(jìn)行了核準(zhǔn)和驗(yàn)證，而且回收的物料應(yīng)符合使用的標(biāo)準(zhǔn)。

環(huán)保條件對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)很重要，原料藥生產(chǎn)中使用或產(chǎn)生大量的易燃、易爆、有害的物質(zhì)，生產(chǎn)及貯存的廠房設(shè)施要符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定，驗(yàn)收過(guò)程也應(yīng)對(duì)環(huán)保設(shè)施進(jìn)行處理量的推算，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的“三廢”也要符合國(guó)家排放標(biāo)準(zhǔn)。

［1］中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第404號(hào).獸藥管理?xiàng)l例［S］.

［2］中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部令第11號(hào).獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2002.

［3］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào).藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2010.

［4］汪敏.中國(guó)GMP與歐盟GMP-ICH Q7的比較［J］.中國(guó)藥事，2008，22（12）：1118-1121.

［5］ICH Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients［EB／OL］.http：／／www.fda.gov／CDER／guidance／4286fnl.pdf.2008-3-16.

［6］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心.國(guó)內(nèi)外藥品GMP對(duì)比調(diào)研報(bào)告（一）［J］.中國(guó)藥事，2008，22（10）：76-88.

［7］張龍濤，梁毅.我國(guó)GMP與ICH Q7A的對(duì)比分析［J］.西安藥學(xué)雜志，2009，24（3）：218-220.