張超英， 李曉惠

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院內(nèi)科，北京 100020)

容量負(fù)荷與心室結(jié)構(gòu)重建的研究進(jìn)展*

張超英， 李曉惠△

(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院內(nèi)科，北京 100020)

容量負(fù)荷； 心室重建

容量負(fù)荷即心臟的前負(fù)荷，是指心肌收縮之前遇到的負(fù)荷。在生理范圍，適度前負(fù)荷增加，則心肌收縮力增強(qiáng)，每搏量增加；但若前負(fù)荷過度增加，則使心肌收縮力減弱，每搏量減少；前負(fù)荷增加持續(xù)存在，則心室腔代償性擴(kuò)張，即離心性心臟肥大，最終導(dǎo)致心力衰竭。有關(guān)心力衰竭的研究已有300余年的歷史，但直到20世紀(jì)90年代才認(rèn)識到心室重建是心衰發(fā)生發(fā)展過程中的共同特征。有關(guān)容量過負(fù)荷導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重建及心力衰竭的分子生物學(xué)機(jī)制目前還不是很清楚。

臨床常見導(dǎo)致前負(fù)荷增加的疾病有：二尖瓣關(guān)閉不全、主動脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣關(guān)閉不全、左向右分流的先天性心臟病和動靜脈瘺等。心腔容量負(fù)荷增加可使心肌細(xì)胞延長，心腔呈球形發(fā)展，致心室結(jié)構(gòu)重建[1]。心室結(jié)構(gòu)重建不僅包括心肌細(xì)胞大小、數(shù)量和分布的變化，細(xì)胞外基質(zhì)(extracelluar matrix，ECM)膠原成分的多少、類型和分布的改變，同時還包括心肌實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩者的比例變化。從病理上講，心室重建過程一方面是指心肌細(xì)胞肥厚，細(xì)胞凋亡、壞死、增生，甚至纖維化；另一方面是指細(xì)胞外基質(zhì)的膠原沉積和纖維化。病理性心肌重建時，實(shí)質(zhì)與間質(zhì)不成比例(后者增多) 增生是引起心功能由代償轉(zhuǎn)向失代償及心力衰竭的重要原因之一。當(dāng)間質(zhì)膠原含量由正常的3 %-5 %增至8 %-12 %時，出現(xiàn)心室舒張期順應(yīng)性下降、心室最大充盈速率降低、充盈壓增加；當(dāng)膠原含量增至20 %時，由于心肌細(xì)胞被增生的膠原網(wǎng)包圍和“封閉”，導(dǎo)致心臟的收縮功能障礙，心臟射血分?jǐn)?shù)、心搏量下降。心室重建過程可歷時數(shù)年，持續(xù)的心室結(jié)構(gòu)重建可致心腔進(jìn)行性增大伴功能減退，最終發(fā)展至不可逆性終末階段-心力衰竭。

心室重建的介導(dǎo)因素主要包括：交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS) 、炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變、基質(zhì)金屬蛋白酶體系、氣體分子、基因表達(dá)的異常和多種基因之間的相互作用等。近年來, 過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)在抑制心室重建中的保護(hù)作用也日益引起了人們的重視。下面對容量負(fù)荷改變影響心室結(jié)構(gòu)重建的因素分述如下。

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

心室重建是一個復(fù)雜的病理過程。在初始的心肌損傷(心肌梗死、炎癥、血流動力學(xué)改變) 階段，各種不同的繼發(fā)性介導(dǎo)因素直接或間接作用于心肌。交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system, SNS) 激活是最快速最早期的代償機(jī)制之一，引起心血管一系列反應(yīng)，包括心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，外周血管收縮，藉以維持一定的心輸出量和組織器官的血流灌注。但長時間SNS的高度激活對心臟本身和心功能均產(chǎn)生不利影響，是心室重建和病情惡化的重要促進(jìn)因子[2]。

Yoshihara等[3]研究表明，心內(nèi)腎上腺素及其受體系統(tǒng)上調(diào)可能參與調(diào)節(jié)在容量負(fù)荷導(dǎo)致的心臟肥大中的心臟重建。長期交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)與心衰的嚴(yán)重程度呈正比，兒茶酚胺濃度增加導(dǎo)致直接的心肌毒性；心臟腎上腺素能受體或者下調(diào)，或者在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中出現(xiàn)異常，促進(jìn)心室重建。蔡輝等[4]的研究表明，β受體阻滯劑美托洛爾可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性，避免高濃度兒茶酚胺的反饋抑制，提高β受體敏感性，解除β受體的可逆性下降，阻止兒茶酚胺誘發(fā)的心肌損傷及壞死；還可拮抗腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、內(nèi)皮素 1(endothelin-1, ET-1)等的活性，阻斷相關(guān)因子的激活而逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延緩或改善心力衰竭。

2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

心血管重建的另一個重要機(jī)制就是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)與其受體(angitensin Ⅱreceptor 1、2, AT1、AT2) 的結(jié)合。氯沙坦是血管緊張素Ⅱ亞型(AT1) 受體拮抗劑，董士民等[5]研究發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯、氯沙坦及其聯(lián)合治療均可顯著降低心肌膠原沉積及Ⅰ/Ⅲ型膠原比值，抑制膠原的增生，從而影響心室重建。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)的作用不僅能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)減少AngⅡ的生成，還能影響緩激肽、前列腺素、一氧化氮等，從而調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)。ACEI逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的作用已被大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)，直接干預(yù)心肌細(xì)胞凋亡可能是ACEI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的機(jī)制之一。除抑制心肌細(xì)胞凋亡及心肌膠原沉積外，研究還發(fā)現(xiàn)此類藥物能有效地抑制心肌細(xì)胞肥厚、抑制冠狀動脈等血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，拮抗交感神經(jīng)、減少兒茶酚胺及ET等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、擴(kuò)張外周血管、降低心臟前后負(fù)荷、改善靶器官供血，防止容量負(fù)荷的增加。這些作用對逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)也起著重要的作用[6]。

心臟局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS) 在心肌肥大中的作用日益受到重視。有人發(fā)現(xiàn)，對心臟ACE低親和力(依那普利)和高親和力(奎那普利)的在體ACE抑制劑，對于心臟ACE mRNA的影響是不同的；這些區(qū)別在容量負(fù)荷導(dǎo)致的心臟肥大中更加明顯，推測它們對心臟AngⅡ的影響不同。田斌等[7]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔動-靜脈瘺伴左腎切除在心肌肥大的同時，左、右心室的AngⅡ含量及ACE活性均顯著升高，盡管其血漿AngⅠ、Ⅱ和腎素活性都維持在一個較低水平。提示：心臟局部RAS作為一個相對獨(dú)立的系統(tǒng)可能在容量負(fù)荷性心肌肥大早期起著不容忽視的作用；心肌AngⅡ的升高與心肌ACE活性增高有關(guān)；循環(huán)RAS在容量負(fù)荷性心肌肥大中不起主要作用。

3 炎癥細(xì)胞因子

壓力超負(fù)荷和容量超負(fù)荷是2種不同類型的血液動力學(xué)超負(fù)荷，2種超負(fù)荷均可引起心臟肥大，但肥大的類型不同，壓力超負(fù)荷可導(dǎo)致心臟向心性肥大，容量超負(fù)荷可導(dǎo)致心臟離心性肥大。參與這2種肥大的機(jī)制也存在著差異。多項(xiàng)研究表明炎癥細(xì)胞因子參與了心臟肥大的形成及心力衰竭的病理過程。白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β, IL-1β)與心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化有關(guān)，其誘導(dǎo)胎兒期基因合成及下調(diào)與細(xì)胞內(nèi)鈣水平相關(guān)的基因合成，從而刺激心肌細(xì)胞肥大[8]。白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)受體是分子量80 kD的糖蛋白，當(dāng)IL-6與此受體蛋白結(jié)合后通過gp130信號通路激活導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、表型和功能等方面發(fā)生變化，即心室重建，引起心衰，這是發(fā)生心衰的基本機(jī)制[9]。TNF-α對心肌的作用多樣而復(fù)雜，可引起心肌細(xì)胞的肥大, 也可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡。目前認(rèn)為TNF-α促進(jìn)心室重構(gòu)的機(jī)制是循環(huán)中的TNF-α與其受體結(jié)合,導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 的轉(zhuǎn)錄，分解心肌細(xì)胞外基質(zhì)，從而發(fā)生心室重構(gòu)，而MMP 活性增加在心衰基質(zhì)重構(gòu)中，特別是在心室擴(kuò)張中具有重要作用[10]。Dai等[11]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的容量超負(fù)荷能引起心臟細(xì)胞因子IL-1β、IL-6的持續(xù)上調(diào)，TNF-α則在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平都沒有變化。此外TNF-α、IL-1β、IL-6的不同表達(dá)顯示 IL-1β、IL-6在動物模型的調(diào)節(jié)途徑與TNF-α是相互獨(dú)立的。張敏莉等[2]研究結(jié)果提示，在心臟肥大的早期階段，IL-6和IL-1β更多參與了壓力負(fù)荷所致的心臟肥大，而TNF-α參與較少。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶

容量超負(fù)荷所致慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF) 時左心室心肌膠原基質(zhì)存在著結(jié)構(gòu)和成分的改變。左室膠原基質(zhì)的變化是引起CHF左室擴(kuò)大及心室重建的主要因素之一?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 是一組能特異降解ECM成分的鋅(Zn2+) 依賴的酶家族，在心肌組織重建中起重要作用。組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteases, TIMPs)為MMPs的特異抑制物, 是調(diào)節(jié)MMPs的重要活性物質(zhì)，通過與MMPs以1∶1的方式結(jié)合阻止其與底物的結(jié)合從而抑制MMPs的活性，抑制基質(zhì)底物的降解。心肌組織中TIMPs含量降低引起MMPs增加，心肌膠原降解，心肌細(xì)胞喪失，心腔擴(kuò)大、變形，造成心室重建。MMPs不僅在基質(zhì)降解中起作用,而且也可以調(diào)節(jié)膠原的合成，最終的結(jié)果常常是MMPs活性增高伴隨膠原的增多，MMPs活性的降低伴隨纖維化的減少[12]。MMPs可能通過直接的基質(zhì)組份降解、調(diào)節(jié)基質(zhì)素的形成[13]和ECM釋放生物活性因子而參與ECM重構(gòu)的過程。Kitaoka等[14]發(fā)現(xiàn)MMP-2的升高與左室重建有關(guān)。張鑫等[15]的研究也顯示，隨著心衰程度的加重，MMP-2、3、9表達(dá)加強(qiáng)。MMP-3通過對膠原的降解，激活其它的MMPs而直接參與心肌重建，MMP-3表達(dá)增加，導(dǎo)致MMP-2、MMP-9增加使心肌膠原纖維降解增加，心肌膠原結(jié)構(gòu)受到破壞，最終影響心肌的收縮力而影響心功能。隨心功能的惡化，TIMP-1蛋白表達(dá)下調(diào)，抑制MMP-2、3、9表達(dá)的作用減弱，使MMP-2、3、9表達(dá)上調(diào)，表明TIMPs與MMPs共同參與心衰的進(jìn)程。綜上所述，MMPs在心衰左室重建中起重要作用，其活性可被內(nèi)源性TIMPs抑制，基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs) 2、3、9表達(dá)量的增高及其抑制物 1(TIMP-1)的降低參與了心室重建的病理過程。

5 膠原蛋白

膠原合成和代謝異常在心肌肥大和重構(gòu)中起重要作用。心肌間質(zhì)中膠原的增加及其類型的改變可以影響心臟的順應(yīng)性,導(dǎo)致心室功能異常。有研究發(fā)現(xiàn), Ⅰ、Ⅲ型膠原等ECM 成分的過度積聚可致心肌進(jìn)行性纖維化,進(jìn)而成為影響心臟功能的重要危險(xiǎn)因素,并引起慢性心力衰竭。梁鈺[16]的研究提示，基質(zhì)金屬蛋白酶 9 (MMP-9)和Ⅲ型前型膠原氨基端肽的合成分泌增多，是造成心肌僵硬度增加和心功能不全的主要因素，在心血管疾病的發(fā)病過程中起重要作用。有人發(fā)現(xiàn)，在容量負(fù)荷的心肌肥大中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白交聯(lián)增加，并且和心臟舒張剛度的升高有關(guān)。膠原蛋白有較長的生物半衰期，并且非酶的糖基化或糖化水平隨著老化或高血糖而逐漸增高還原糖(葡萄糖、果糖等)連接自由蛋白氨基，并通過一系列反應(yīng)形成一類復(fù)雜的非酶的糖-氨基化合物，稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-product, AGE)。AGE作為一種不可逆的、在分子間與其它葡萄糖修飾蛋白共價交聯(lián)而存在的一種無反應(yīng)形式。這些修飾和交聯(lián)作用的AGE與老化、糖尿病、動脈粥樣硬化、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎衰的大量臨床并發(fā)癥有關(guān)。目前，通過阻止AGE形成或通過特殊的藥物相互作用來割裂其已存在的交聯(lián)，可以達(dá)到分裂AGE的目的。例如氨基胍化合物(aminoguanidine, AG)可以阻止發(fā)熒光的AGE產(chǎn)物的形成和AGE膠原蛋白的交聯(lián)的積累。Herrmann等[17]研究也表明，容量負(fù)荷可引起AGE膠原蛋白交聯(lián)局部修飾和僵硬，而AG治療阻止了這些的增加，表明AGE交聯(lián)在容量負(fù)荷導(dǎo)致的心肌肥大中調(diào)節(jié)心臟舒張起著重要的作用。

6 氣體分子

從Murad提出一氧化氮(nitric oxide, NO)可以啟動鳥甘酸環(huán)化酶，松弛平滑肌開始至今，對NO的研究一直是最熱門的前沿領(lǐng)域之一。心肌成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblast, CFb)的體外培養(yǎng)研究表明, NO不但能夠抑制無干預(yù)條件下和AngⅡ刺激后的CFb增殖,還能夠降低CFb中纖維連接蛋白(fibronectin, FN) 、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的基因表達(dá), 減少間質(zhì)膠原的合成與分泌[18]。NOS作為NO合成的限速酶，可經(jīng)酶轉(zhuǎn)化途徑催化L-精氨酸(L-Arg)生成NO和L-瓜氨酸(L-Citr)，該通路也稱為L-Arg/NO 通路。NOS是一組同工酶，根據(jù)存在的部位及作用機(jī)制，可分為結(jié)構(gòu)型NOS(constitutive nitric oxide synthase，cNOS)和誘導(dǎo)型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，而cNOS包括神經(jīng)元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS) 和內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。NOS對心室重構(gòu)過程所涉及的病理生理因素具有一定的調(diào)節(jié)作用，可以從多個環(huán)節(jié)、多個靶點(diǎn)來調(diào)控心室重構(gòu)，不同亞型的作用途徑不一致。有研究發(fā)現(xiàn)nNOS對心肌梗死后心室重構(gòu)的阻滯和心肌腎上腺素能功能貯備具有關(guān)鍵作用，心肌nNOS的上調(diào)是梗死心肌代償?shù)闹匾獧C(jī)制[19]。Horinaka 等[20]則發(fā)現(xiàn)iNOS的表達(dá)及其誘導(dǎo)的NO含量提高可能導(dǎo)致心肌收縮功能的損傷，iNOS在心肌代償性肥厚到心力衰竭過程中可能具有重要作用。另外，eNOS的表達(dá)增加可改善心肌功能失調(diào)，抑制心肌梗死后心肌的纖維化[21]，抑制β腎上腺素能刺激引起的肥厚效應(yīng)是其作用途徑之一。目前NOS抑制劑主要分為非選擇性和選擇性2種，后者又分為nNOS抑制劑和iNOS抑制劑。非選擇性NOS 抑制劑以L-硝基精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)、L-硝基精氨酸(NG-nitro-L-arginine, L-NNA)、L-單甲基精氨酸(NG-monomethyl-L-arginine, L-NMMA)、二甲基精氨酸(diethylarginine, ADMA)等為代表。有實(shí)驗(yàn)證明L-NAME可對抗兔左側(cè)頸總動脈和頸外靜脈吻合術(shù)引起的容量超負(fù)荷性心肌肥厚，降低心輸出量，其確切作用機(jī)制需進(jìn)一步研究[22]。總之，eNOS和nNOS對心室重構(gòu)主要是正反饋調(diào)控作用，iNOS對心室重構(gòu)的過程主要是負(fù)反饋?zhàn)饔?，而它們都是通過對NO合成的調(diào)控產(chǎn)生作用，并且NOS抑制劑也具有相應(yīng)的反作用。

7 PPAR 及其配體

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ) 屬于核受體超家族成員的Ⅰ型C組，是配體激活型受體，被激活后可以與9-順式視黃酸受體(retinoid X receptor α，RXRα) 結(jié)合形成異源二聚體，作用于特異的DNA 反應(yīng)元件，調(diào)控多種基因轉(zhuǎn)錄，還參與調(diào)控血管緊張素Ⅱ1型受體mRNA的表達(dá)，抑制IL-6及TNF-α的表達(dá)。PPARγ存在于包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的多種組織細(xì)胞。近年來，PPARγ在心室重建中的作用受到人們的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn), 15脫氧-前列腺素J2( 15d-PGJ2) 為PPARγ的合成或天然配體；噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZDs) 為高選擇性PPARγ合成配體，主要包括羅格列酮、曲格列酮、吡格列酮等，能抑制NF-κB活性，減少炎癥因子的表達(dá)。郗愛旗等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ激活劑能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)，如細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制TNF-α、IL-1及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，而促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1等在左心室重建中起重要作用。Ye 等[24]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能夠顯著抑制肥厚心肌細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子IL-1 、IL-6 的表達(dá)，從而改善心室重建。總之，PPARγ及其配體通過拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌以逆轉(zhuǎn)心室重建。

心室重建是眾多心血管疾病重要的病理生理過程，通過對心室重建分子機(jī)制以及調(diào)節(jié)因素的研究，以期能為有關(guān)心血管疾病的防治提供新的途徑與手段。

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Advancesinvolumeoverload-inducedventricularstructuralremodeling

ZHANG Chao-ying, LI Xiao-hui

(Children’sHospitalAffiliatedtoCapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China.E-mail:lxhmaggie@126.com)

Many cardiovascular diseases were characterized by cardiac volume overload. Chronic volume overload induces ventricular structural remodeling, and then results in cardiac dysfunction and heart failure in the end. It has been reported that the activation of sympathetic nervous system(SNS) is one of the fastest and earliest compensatory mechanism in the process of volume overload. However, chronic activation of SNS causes the elevation of catecholamine concentration, resulting in cardio-toxicity. Rennin-angiogenesis-aldosterone system(RAAS) in cardiac region rather than systemic blood circulation plays a main role in ventricular structural remodeling. Inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α, interleukin 1β and interleukin 6, participate in volume overload-induced ventricular structural remodeling. Increased expression of matrix metalloproteinase 2,3,9 and decreased expression of tissue inhibitors of matrix metalloprotease 1 are also involved in the pathogenesis of ventricular structural remodeling. The elevated protein expression of collagen Ⅰ and collagen Ⅲ in volume overload leads to cardiac hypertrophy. Endothelial nitric oxide synthase and neural nitric oxide synthase regulate the production of nitric oxide by positive feedback, but inducible nitric oxide synthase by negative feedback of ventricular structural remodeling. Peroxisome proliferator activated receptor γ and their ligands reverse ventricular structural remodeling by resisting neuroendocrine function.

Volume overloading; Ventricular remodeling

R541.6

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.02-038

1000-4718(2011)02-0403-05

2010-05-28

2010-10-11

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30872787)；北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項(xiàng)目(No.20081D0303200107)； 北京市衛(wèi)生局青年科學(xué)研究資助項(xiàng)目(No.QN2007-08)

△通訊作者Tel：010-85695649; E-mail: lxhmaggie@126.com