晏妮，張健

（1.中國藥房雜志社，重慶市 400042；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海市 200092）

以專業(yè)的藥學(xué)知識(shí)促進(jìn)臨床合理用藥
——首屆《中國藥房》雜志“藥學(xué)典型病案討論學(xué)術(shù)會(huì)”會(huì)議紀(jì)要

晏妮1＊，張健2#

（1.中國藥房雜志社，重慶市 400042；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海市 200092）

編者按：煙花三月，春滿江南。為推動(dòng)我國藥學(xué)典型病案的討論與交流，促進(jìn)臨床藥師深入臨床，更好地為臨床服務(wù)，以提高藥物治療療效與降低藥品不良反應(yīng)，由中國藥房雜志社主辦，解放軍第411醫(yī)院承辦的首屆《中國藥房》雜志“藥學(xué)典型病案討論學(xué)術(shù)會(huì)”于2011年3月15日下午在上海順利召開，大會(huì)邀請到了上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任、《中國藥房》雜志第二周刊主編黃仲義教授，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科郭澄主任，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科張健主任，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科孟德勝主任，解放軍第411醫(yī)院藥劑科卞俊主任等出席會(huì)議，對“藥學(xué)典型病案”進(jìn)行了報(bào)告和點(diǎn)評，數(shù)十家上海地區(qū)醫(yī)院的藥師和醫(yī)師到場聽取報(bào)告并參與討論。現(xiàn)節(jié)錄精髓，整理如下。

1 黃仲義（上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院藥劑科）：2例抗菌藥物合理應(yīng)用病例分析

1.1 抗菌藥物合理應(yīng)用的評估標(biāo)準(zhǔn)

（1）最高療效：包括臨床評估和實(shí)驗(yàn)室評估；（2）最大安全性：不僅要關(guān)注藥物直接損害，同時(shí)要關(guān)注藥物間接損害；（3）合理性價(jià)比。

1.2 影響抗菌藥物合理應(yīng)用的主要因素

（1）診斷偏差；（2）抗菌譜選擇不當(dāng)；（3）治療方案不妥：包括未考慮病員特殊情況和未考慮藥物特點(diǎn)；（4）安全性評估不足。

1.3 1例頭孢哌酮與癲癇相關(guān)不良反應(yīng)的否定及復(fù)方頭孢哌酮與頭孢哌酮隔日交替用藥方案設(shè)計(jì)

陸某，60歲，男性，診斷：（1）高血壓3級極高危組；（2）良性腎動(dòng)脈硬化CKD5期；（3）繼發(fā)性癲癇；（4）導(dǎo)管感染，肺部感染；（5）菌血癥（不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA））。

分析癲癇病因，排除藥物性腦病（頭孢哌酮與碳青霉烯類）。雖本例為不動(dòng)桿菌導(dǎo)管相關(guān)性感染，但為終末期腎功能衰竭患者，動(dòng)靜脈造瘺失敗，為維持生命無法拔除導(dǎo)管，故建議加大復(fù)方頭孢哌酮用量（從3.0g，q12h，改為3.0g，q8h）。因考慮終末期腎功能衰竭進(jìn)行血液透析患者，在血液透析日血液透析時(shí)給復(fù)方頭孢哌酮后舒巴坦無蓄積，血液透析結(jié)束后舒巴坦可蓄積（t1/2β可延長至12～15h，體內(nèi)血液透析可達(dá)5.0μg·mL－1左右）。此濃度足以對頭孢哌酮起到增效，故設(shè)計(jì)方案為血液透析日復(fù)方頭孢哌酮3.0g，q8h；非血液透析日改用頭孢哌酮2.0g，q12h。因痰培養(yǎng)見MRSA、白色念珠菌及胸片示肺炎，故采用萬古霉素500mg，q48h，氟康唑400mg（透析日）。6d后患者體溫開始下降至38℃，癲癇消失，第2天起靜睡，體溫正常，同日血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞均下降，1周后意識(shí)清楚，體溫正常，經(jīng)復(fù)查血培養(yǎng)、胸片等后出院，門診隨訪繼續(xù)維持血液透析。

發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)是處方點(diǎn)評中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，否定藥品不良反應(yīng)亦是一項(xiàng)重要內(nèi)容，均應(yīng)予以關(guān)注。利用藥動(dòng)學(xué)知識(shí)及參數(shù)與藥效學(xué)相結(jié)合，應(yīng)用于臨床實(shí)踐中以提高療效、降低藥品不良反應(yīng)更是一項(xiàng)重要工作。要做到藥物合理使用及降低處方費(fèi)用絕不是單純靠控方、限藥能實(shí)現(xiàn)的，而是需要一支高素質(zhì)、高智商臨床藥師隊(duì)伍，直接參與臨床一線藥物治療，為臨床醫(yī)務(wù)工作者藥物治療負(fù)起參謀、助手與輔導(dǎo)員職責(zé)。

1.4 1例白色念珠菌敗血癥伴腦病應(yīng)用大劑量氟康唑治療臨床體會(huì)

張某，48歲，男性。診斷：（1）急性阻塞性化膿性膽管炎；（2）感染性休克；（3）真菌性敗血癥伴真菌性腦?。ò咨钪榫?。

在確診白色念珠菌敗血癥前，由于病原體不明，先后應(yīng)用呋西地酸500mg，q8h；美洛西林5.0g，bid；美羅培南。后因精神癥狀停用呋西地酸、美羅培南，改用頭孢吡肟與利奈唑胺及氟康唑100mg，qd，用藥3d。明確病原體后，采用大劑量氟康唑：首日1.0g，第2～4日800mg，第5日600mg，再降至常規(guī)量400mg共9天，再降至300mg共4天，多次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后：停用。分泌液培養(yǎng)為大腸埃希菌，將第4代頭孢菌素更換為復(fù)方氧哌嗪青霉素4.5g，q6h，治療3d，再4.5g，q8h，治療8d。

本例抗菌藥物選用較雜，無針對性，用藥思維不清，選藥隨意。應(yīng)用抗菌藥物必須有明確邏輯思維，需考慮下列幾點(diǎn)：（1）經(jīng)驗(yàn)治療中需考慮可能病原體，選用相應(yīng)抗菌藥物；（2）應(yīng)考慮患者全身狀態(tài)；（3）應(yīng)考慮選用藥物體內(nèi)分布，是否與感染器官有分布同步性；（4）應(yīng)考慮所選藥物最常見不良反應(yīng)，患者能否耐受及與患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)性（是否會(huì)加重基礎(chǔ)疾病）；（5）應(yīng)選用合適劑量與合適給藥方案；（6）抗真菌藥物現(xiàn)主張搶先治療。

1.5 小結(jié)

從抓合理用藥著手，建立一支高度業(yè)務(wù)水平臨床藥師隊(duì)伍，協(xié)助與輔導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行藥物治療，這是當(dāng)前醫(yī)療體制改革的一個(gè)主要方面，宜及時(shí)抓好，充分重視，積極落實(shí)。

2 張健、李莉霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科）：1例膽管癌根治術(shù)后患者持續(xù)高熱的案例分析

2.1 腫瘤發(fā)熱患者抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療

5d前，患者無明顯誘因發(fā)熱、腹脹、食欲減退、無咳嗽咳痰、小便混濁，體溫最高達(dá)41℃。近3d反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、怕冷不適，體溫高達(dá)40℃。查體有肝區(qū)叩擊痛?；颊甙准?xì)胞正常，中性粒細(xì)胞百分比83.1%，C反應(yīng)蛋白（CRP）160mg·L－1，結(jié)合患者病情高度懷疑肝膽系感染，待完善相關(guān)檢查以明確感染灶。建議醫(yī)師立即經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南/西司他丁鈉治療。

對住院腫瘤患者感染的病原菌分析，結(jié)果顯示病原菌總檢出率為75.4%，革蘭陰性菌占60.8%，革蘭陽性菌占28.9%，真菌占10.3%。主要致病菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等，對大多數(shù)抗菌藥物耐藥?？梢?，腫瘤患者感染的致病菌以陰性桿菌為主，細(xì)菌耐藥性明顯增強(qiáng)。

腫瘤患者的感染最好根據(jù)病原菌選擇藥物及治療方案，但臨床上有時(shí)感染灶隱蔽，坐等分離出病原菌才開始給予治療往往失去了挽救患者的最佳機(jī)會(huì)，因而需要經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。亞胺培南/西司他丁鈉可用于多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染和需氧/厭氧菌的混合感染以及病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。該患者在亞胺培南/西司他丁鈉治療3d后體溫有下降趨勢，第5天患者低熱，故判斷感染治療有效，該患者感染性發(fā)熱趨勢明顯，并且主要是革蘭陰性菌感染為主，繼續(xù)該方案治療，當(dāng)病情穩(wěn)定時(shí)考慮降階梯治療。

2.2 腫瘤熱和感染熱的判別

腫瘤熱的臨床表現(xiàn)一般有以下幾種：（1）發(fā)熱一般以低熱為主，呈間歇式持續(xù)狀態(tài)，時(shí)間長短不一；（2）患者一般無明顯消化不良、食欲減退癥狀（消化系統(tǒng)腫瘤除外）；（3）患者常伴有頭暈、乏力、體重減輕、盜汗等；（4）腫瘤熱在應(yīng)用有效的抗腫瘤藥治療或手術(shù)切除后可自行消退；（5）患者應(yīng)用抗感染治療無效，應(yīng)用非甾體消炎藥常有效。

該患者入院前后高熱，最高達(dá)41℃，發(fā)熱無規(guī)則，疲倦乏力，食欲減退，腹部脹悶，未進(jìn)行化學(xué)治療，中性粒細(xì)胞百分比偏高，CRP值高；門診抗感染治療效果差，使用非甾體消炎藥退熱效果不理想。綜合以上因素，腫瘤熱可能性較小。

CRP升高的臨床意義包括：（1）在各種急性炎癥、組織損傷、心肌梗死、手術(shù)創(chuàng)傷等疾病發(fā)作后數(shù)小時(shí)迅速升高，病變好轉(zhuǎn)時(shí)，又迅速降至正常，其升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)；（2）CRP與白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）等存在正相關(guān)；（3）CRP可用于細(xì)菌和病毒感染的鑒別診斷；（4）惡性腫瘤患者CRP大都升高。CRP測定用于腫瘤的治療和預(yù)后有積極意義。

可見，CRP不能作為鑒別腫瘤熱和感染熱的特異指標(biāo)，還需結(jié)合患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查等綜合判斷是何原因引起的發(fā)熱。該患經(jīng)抗感染治療后CRP漸進(jìn)性下降，與感染得到控制密切相關(guān)。

該患經(jīng)過抗感染治療10d后，CT檢驗(yàn)高度懷疑肝膿腫。肝膿腫臨床癥狀的發(fā)生率分別是發(fā)熱（100%）、寒戰(zhàn)（80%）、右上腹痛（80%）。該患者本次入院前持續(xù)高熱，并伴有寒戰(zhàn)、腹脹不適、食欲減退，經(jīng)抗感染治療后保持低熱狀態(tài)達(dá)15d余，上腹部CT肝右葉蜂窩樣改變，首先考慮膿腫。該患者不同意局部穿刺，但結(jié)合病情該患者肝膿腫診斷較明確，后續(xù)以肝膿腫治療。

降鈣素原（PCT）水平對排除惡性腫瘤患者合并感染很有意義。PCT在細(xì)菌感染時(shí)顯著升高，而在非細(xì)菌感染時(shí)不升高或輕微升高，且增高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

對惡性腫瘤發(fā)熱患者進(jìn)行PCT檢測的研究顯示：PCT在明確診斷敗血癥的患者中陽性率93.75%，在非敗血癥感染的患者中陽性率70.48%，確診腫瘤熱的患者中陽性率6.06%，兩者具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)其中的33例發(fā)熱患者經(jīng)多種抗菌治療無效，但手術(shù)切除腫瘤或化療后熱退，其中只有2例PCT陽性，PCT陰性率為93.94%。

2.3 小結(jié)

腫瘤患者發(fā)熱時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)及影像學(xué)檢查等綜合判斷發(fā)熱的原因，并決定是否使用抗菌藥物、使用何種級別抗菌藥物，在治療過程中逐漸明確感染部位、尋求感染依據(jù)，為是否繼續(xù)抗感染治療提供支持。

3 郭澄、楊黎（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科）：1例唑類抗真菌藥聯(lián)用他克莫司致腎功能損害病例報(bào)告

3.1 藥物相互作用（DI）

DI是同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后應(yīng)用2種或2種以上藥物后，藥物在機(jī)體內(nèi)因彼此之間的交互作用而產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)。DI的表現(xiàn)形式為：（1）藥品不良反應(yīng)（ADR）（增加發(fā)生頻率或強(qiáng)度、罕見ADR）；（2）療效改變（藥動(dòng)學(xué)不良相互作用）。DI和ADR可不同時(shí)、不同體發(fā)生。與ADR相比，DI可避免或可控制。

3.2 DI與ADR

ADR的發(fā)生率與用藥的種數(shù)呈非比例上升，6～10種藥物發(fā)生率為7%，而16～20種藥物發(fā)生率為40%?？疾霢DR的發(fā)生率可以估算DI的發(fā)生比例。中國目前缺乏相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查，DI占ADR的7%。我國因ADR而住院的占總住院患者的0.3%～5.0%，住院患者ADR發(fā)生率為10%～20%，保守推測我國住院患者的不良DI發(fā)生率在0.7%～1.4%之間。DI發(fā)生率統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確主要有以下原因：臨床上報(bào)的ADR內(nèi)容不完整或漏報(bào)；臨床工作繁忙，患者用藥后的不適主訴得不到充分重視，丟失DI信號；臨床擔(dān)心承擔(dān)DI后果而隱瞞不報(bào)；臨床不能準(zhǔn)確識(shí)別DI；門診患者依從性差，自行停藥或加藥而無法識(shí)別處方藥物是否存在DI。

DI理論發(fā)生率高，但有臨床意義的發(fā)生率相對較低，原因有：其他代謝途徑提供代償；藥物安全指數(shù)較大，治療窗范圍寬；被一般ADR混淆；被所患疾病的臨床癥狀掩蓋；被患者服用藥物對癥治療或抑制；其他一些未知的原因。

針對DI，臨床藥師的相關(guān)工作有：院內(nèi)合理用藥知識(shí)講座，處方點(diǎn)評，病區(qū)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，門診用藥咨詢，電子預(yù)警系統(tǒng)建立與更新，全民合理用藥知識(shí)普及。

3.3 臨床病例分析

中年男性，肝移植術(shù)后5個(gè)月，使用免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、他克莫司、潑尼松）?？人?、咳痰、發(fā)熱10d。痰培養(yǎng)：白色念珠菌。診斷為實(shí)體器官移植患者真菌感染。應(yīng)用氟康唑治療4d后療效不佳，尿酸（URIC）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（CREA）、他克莫司（TaC）濃度升高，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）。臨床藥師分析為不良DI（氟康唑與TaC）。換用卡泊芬凈、降低TaC劑量、血液透析后，URIC、BUN、CREA、TaC濃度改善，感染癥狀得到控制。無潛在不良DI（卡泊芬凈與半劑量TaC）。30d后 URIC、BUN、CREA、TaC濃度改善，感染癥狀控制良好，停止血液透析，轉(zhuǎn)出ICU。應(yīng)用伏立康唑與半劑量TaC，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

3.4 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

關(guān)注DI，避免ADR的發(fā)生，應(yīng)做到：早期預(yù)警、正確判斷、及時(shí)處理、密切觀察。

4 溫悅、孟德勝（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科）：2例應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用藥合理性分析

4.1 應(yīng)激性潰瘍（SU）定義及防治建議

SU是一種在機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥疾病及嚴(yán)重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的以急性消化道糜爛、潰瘍和出血為特征的嚴(yán)重并發(fā)癥。SU出血（SUB）的預(yù)防效果直接影響原發(fā)病的預(yù)后，因而預(yù)防SUB的發(fā)生尤為重要。

我國2002年提出SU防治建議：SU重在預(yù)防，對擬作重大手術(shù)的患者，估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者，可在圍術(shù)前1周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥，以提高胃pH值。常用的藥物有質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）、H2受體阻滯藥（H2RAs），除此之外還可選用氫氧化鋁、碳酸氫鈉等酸中和劑，同時(shí)應(yīng)加服硫糖鋁等黏膜保護(hù)劑，用藥時(shí)間不少于2周。對嚴(yán)重創(chuàng)傷、高危人群的預(yù)防應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPIs，使胃內(nèi)pH值迅速上升至4以上。

從用藥結(jié)構(gòu)上以PPIs為主（95.94%），其中又以注射用PPIs為主（80.48%），而 H2RAs（2.34%）和胃黏膜保護(hù)劑（1.71%）用量較少。

4.2 用藥分析

對1例腦膜瘤患者和1例左上肢離斷傷患者預(yù)防SU醫(yī)囑的用藥必要性、用藥時(shí)機(jī)、術(shù)后給藥方案合理性、給藥劑量及藥物配伍等方面進(jìn)行討論和分析，具體如下。

SU來勢兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者始發(fā)病的治療和預(yù)后，預(yù)防性用藥是非常必要的，PPIs抗酸作用強(qiáng)，在SU的防治過程中發(fā)揮了巨大作用，是臨床上最常用SU預(yù)防用藥。PPIs主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450酶系代謝，因此凡通過該酶系代謝的其他藥物不能排除與之有相互作用的可能性。泮托拉唑是繼奧美拉唑和蘭索拉唑后的第3種PPIs，具有高選擇性和高穩(wěn)定性，與奧美拉唑比最為顯著的特點(diǎn)在于對細(xì)胞色素P450酶系的親和力較低，并有Ⅱ期代謝途徑，故其他通過該酶系代謝的藥物與泮托拉唑的相互作用較小。

PPIs特異性作用于胃黏膜上皮壁細(xì)胞，可抑制壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶的活性，減少基礎(chǔ)胃酸分泌與各種刺激引起的胃酸分泌，而H2RAs只能阻滯壁細(xì)胞上的組胺H2受體，壁細(xì)胞對胃泌素和乙酰膽堿的刺激仍可產(chǎn)生效應(yīng)，故其抑制胃酸分泌的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間均不如PPIs。根據(jù)該類藥物的作用特點(diǎn)，在使用該類藥品時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，采取恰當(dāng)?shù)慕o藥方法才能發(fā)揮其最佳效能。

PPIs制劑價(jià)格相對昂貴，且有許多研究認(rèn)為H2RAs與PPIs在預(yù)防SU的出血率及死亡率方面無差異。注射用泮托拉唑鈉和注射用奧美拉唑鈉是使用最為廣泛的2個(gè)品種，且每日治療費(fèi)用均在50元以上；其次為口服劑型泮托拉唑鈉腸溶膠囊和蘭索拉唑腸溶片，日均費(fèi)用10元左右。另一類抑酸藥H2RAs中使用最多的為西米替丁注射劑，其日均費(fèi)用僅為0.68元。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，SU的防治應(yīng)采取多種手段，目前臨床治療存在用藥單一的問題。建議患者能自由飲食時(shí)盡量采取口服給藥方式，并盡早回復(fù)胃腸道營養(yǎng)。

但亦有臨床觀察發(fā)現(xiàn)在危重癥患者中，PPIs制劑預(yù)防SU效果明顯優(yōu)于H2RAs，因此建議在預(yù)防SU時(shí)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度選擇不同的抑酸藥，危重患者應(yīng)用PPIs預(yù)防SU較為合適，但病情改善后應(yīng)盡早調(diào)整為H2RAs。

我國《應(yīng)激性潰瘍防治建議》尚未明確預(yù)防SU停藥指征。美國急診科醫(yī)師多以患者可耐受腸道營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為指征。而我院SU預(yù)防用藥療程多維持至患者出院前，這仍是值得我們研究和商榷的臨床用藥問題。

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1001-0408（2011）18-1633-03

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#通訊作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-55571861。E-mail：zj_boss@126.com

2011-04-20）