孟憲琴 屈曉冰 劉 穎 劉 偉 (解放軍第63醫(yī)院老年病科，湖南 長沙 40003)

2型糖尿病與良性前列腺增生癥相關(guān)性研究進展

孟憲琴 屈曉冰1劉 穎1劉 偉 (解放軍第163醫(yī)院老年病科，湖南 長沙 410003)

2型糖尿病;良性前列腺增生癥

良性前列腺增生(BPH)特征性表現(xiàn)為前列腺基質(zhì)及腺上皮細胞的增生。BPH的自然發(fā)展史要經(jīng)歷三個階段:第一階段為鏡下期，即只有鏡下前列腺基質(zhì)和(或)腺體的增生而無前列腺增大(Enlarged Prostate Gland，EPG);第二階段為解剖期，即鏡下前列腺基質(zhì)和(或)腺體的增生發(fā)展到了EPG;第三階段為臨床期，即EPG造成了膀胱出口梗阻(BOO)并逐漸繼發(fā)膀胱解剖和生理功能的改變，隨之產(chǎn)生嚴重的下尿路癥狀(LUTS)并影響患者的生活質(zhì)量。BPH發(fā)病機制尚未完全闡明。其中高齡和睪丸雄激素為兩種明確的危險因素。此外，高血壓、冠心病、糖尿病、種族、飲食、吸煙、性生活、社會經(jīng)濟地位、文化程度等許多因素可能均與BPH的發(fā)生有關(guān)〔1〕。2型糖尿病主要病理生理改變?yōu)閺囊砸葝u素抵抗(IR)為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴IR〔2〕，IR是指機體在一定量的胰島素水平作用下，葡萄糖攝取和處理能力降低，肌細胞和脂肪細胞不能利用糖，以及肝細胞不能有效地抑制糖原分解和糖異生，而向血中釋放過多葡萄糖，致使血糖濃度增高。

1 空腹血糖增高及2型糖尿病與BPH

已有研究表明前列腺體積增長較快的BPH患者具有高的2型糖尿病發(fā)病率及空腹胰島素(FINS)水平〔3〕。Parsons等〔4〕研究了422例BPH患者，發(fā)現(xiàn)空腹血糖＞6.1 mmol/L者比≤6.1 mmol/L者前列腺大(OR 2.98)。之后，Parsons等還研究了空腹血糖濃度、糖尿病及前列腺增生的關(guān)系，結(jié)果表明前列腺體積和糖尿病有正相關(guān)關(guān)系?？崭寡菨舛仍礁撸傲邢僭龃笤矫黠@。因此認為空腹血糖升高和2型糖尿病是BPH的危險因素。他們的研究表明，空腹血糖升高和2型糖尿病男性前列腺體積增大的風險分別是正常人群的3倍和2倍。另外，空腹血糖升高對于周圍神經(jīng)的損害常導致糖尿病患者發(fā)生糖尿病膀胱病變，表現(xiàn)為膀胱容量增加，逼尿肌收縮功能障礙從而出現(xiàn)排尿癥狀。

2 高胰島素血癥與BPH

胰島素是一種促生長因子，可促進細胞增殖，并可加速脂蛋白及載脂蛋白代謝紊亂〔5〕。體外實驗證明前列腺的生長需要胰島素，并在前列腺的上皮細胞發(fā)現(xiàn)了胰島素樣受體，胰島素可以通過信號轉(zhuǎn)導機制直接介導前列腺細胞的促有絲分裂的作用。高胰島素血癥時，其作用于血管內(nèi)皮平滑肌細胞的促有絲分裂作用被認為是其導致動脈粥樣硬化的機制之一〔6〕。動脈硬化可引起前列腺組織供血血管損害，加重前列腺組織缺血，促進BPH發(fā)生發(fā)展。Hamiviasten于2001年提出高胰島素血癥是BPH發(fā)展的危險因素〔7〕。Dahle等〔8〕也認為血漿胰島素的增高與BPH的發(fā)生有關(guān)。Ozden等〔9〕的研究顯示前列腺總體積及移行帶體積年增長率均與血清胰島素水平呈顯著正相關(guān)，提示高胰島素血癥是BPH發(fā)病的全身性致病因素。上述文獻表明，高胰島素血癥通過其營養(yǎng)作用促使前列腺體積的增大導致尿流梗阻，又可通過其對交感神經(jīng)的刺激作用影響尿流動力學因素而加重尿流梗阻。因此認為，高胰島素血癥與BPH的LUTS關(guān)系密切。

Nandeesha等〔10〕與 Burke等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)胰島素是通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性、性激素和胰島素樣生長因子(IGF)軸對BPH的發(fā)生起作用。高胰島素血癥通過對交感神經(jīng)興奮作用增加交感神經(jīng)的活性并增加血漿兒茶酚胺的濃度。兒茶酚胺通過緩慢地降低凋亡過程而對前列腺細胞的生長起營養(yǎng)作用，并導致BPH的發(fā)展。胰島素也可以通過其對性激素的作用促進代謝過程中基因的轉(zhuǎn)錄引起B(yǎng)PH。胰島素還可以通過IGF軸而引起B(yǎng)PH。IGF可劃分為IGF-1和IGF-2，IGF-1是一種具有細胞分化和增殖功能，并具有胰島素樣作用的多肽，受生長激素、胰島素和血糖、營養(yǎng)狀態(tài)、性激素等因素的調(diào)節(jié)，主要由生長激素刺激產(chǎn)生〔12〕。生長激素是IGF-1和IGF結(jié)合蛋白3的主要調(diào)控劑，而胰島素也能調(diào)節(jié)IGF-1的活性。IGF可能協(xié)同二氫睪酮、堿性成纖維細胞生長因子共同促進前列腺上皮細胞的增殖，從而在前列腺生長和功能的調(diào)節(jié)方面起重要作用。已有研究表明，循環(huán)中的IGF-1與前列腺增生相關(guān)，提示IGF-1的生物活性可能增加患BPH的風險〔13〕。肢端肥大癥患者往往具有高水平的IGF-1和較高的BPH發(fā)病率。國外一項研究顯示，IGF-1水平與PSA水平正相關(guān)，在60歲以上男性血清IGF-1水平每增高 0.25% ，PSA 相應增加 7.3 ng/m l〔14〕。

3 IR與BPH

胰腺是IR時受累的主要器官。為了代償對胰島素需求增加，胰島素分泌也相應增加。在這種應激狀態(tài)下，存在糖尿病遺傳易感因素的個體胰腺β細胞的凋亡速度就會加快，非常容易出現(xiàn)高血糖，發(fā)展為臨床糖尿病。IR同時啟動了胰島細胞上的一系列炎癥反應。高糖毒性和脂毒性都對β細胞造成明顯的損害。胰島中胰淀素沉積增多，進一步促進β細胞凋亡。

IR會啟動一系列炎癥反應，IR個體中炎癥因子標記物，如C反應蛋白和細胞因子白介素6(IL-6)水平會明顯升高;IR還通過對內(nèi)皮功能的損害，加速動脈粥樣硬化的進程。IR個體的內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為黏附因子增多、平滑肌細胞增生以及血管擴張功能下降。這一系列改變是促進動脈粥樣硬化形成的重要因素。臨床和流行病學研究都證實了IR和冠心病之間關(guān)系密切。在2004年的中國高血壓防治指南中已明確地把IR列入心血管疾病的危險因素。Weisman〔15〕對702名65～80歲的老年人調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，無BPH的冠心病患者為9%，而BPH合并冠心病患者達到了29%(P＜0.03)，從而提出了沒有BPH就沒有冠心病的觀點。

IR同時還可以使肝臟脂酶活性增加，HDL-C分解代謝加強，HDL-C濃度下降，多項研究證實，BPH患者的HDL-C水平較之正常對照組明顯降低，前列腺體積與HDL-C負相關(guān)〔6，10〕。與單純BPH患者相比，合并高脂血癥的患者前列腺體積明顯增大，HDL-C的降低與前列腺體積、PSA的升高密切相關(guān)(P＜0.05)〔16〕。研究發(fā)現(xiàn)，減輕/增加體重可增強/降低胰島素敏感性，肥胖和IR呈因果關(guān)系。脂肪組織的大量積聚誘發(fā)了系統(tǒng)的IR，包括內(nèi)分泌失調(diào)、炎癥等。Dahle〔7〕通過對200例BPH組與302例正常對照組的腰圍與臀圍比值進行對照研究發(fā)現(xiàn)，BPH的發(fā)生與該比值有關(guān)，從而認為腹部肥胖可能是BPH發(fā)生的一個危險因素。嚴重肥胖者更容易發(fā)生前列腺增生，其發(fā)病率是正常體重者的3.5倍。

目前認為，IR與高血壓有關(guān)，IR使細胞膜鈉鉀泵、鈣泵活性降低，血管壁緊張性增加，對血管收縮物質(zhì)反應性增加從而導致血壓升高。高血壓與BPH發(fā)病率均隨年齡增加而增加〔17〕，研究證實〔18〕，長期的高血壓狀態(tài)可促進前列腺組織的血管新生，因此能促進前列腺體積增大。在BPH并發(fā)高血壓的患者中，前列腺間質(zhì)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與微血管密度(MVD)呈顯著正相關(guān)，說明高血壓可促進VEGF在前列腺組織中的表達，同時VEGF對前列腺組織中的血管新生具有調(diào)控作用。

4 血管危險因素與BPH

已明確的血管損害高危因素包括年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙。血管損害引起下尿路血流改變誘導BPH的發(fā)生發(fā)展，其可能機制包括:①前列腺間質(zhì)細胞缺血缺氧，誘導前列腺間質(zhì)增生，刺激間質(zhì)細胞分泌多種細胞生長因子導致前列腺肥大〔19〕。②膀胱缺血后早期表現(xiàn)為膀胱壁內(nèi)神經(jīng)元敏感性增高引起逼尿肌敏感性增高，間質(zhì)增生纖維化引起膀胱順應性下降，即LUTS〔20〕。沈文等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)各種血管損害高危因素均為與BPH病變程度顯著相關(guān)兩獨立風險因子，其中糖尿病是與BPH病變程度最顯著相關(guān)的獨立危險因素。血管損害與BPH之間存在密切關(guān)系，進一步支持了局部血管損害可能是BPH 病因這一假說〔22〕。

綜上所述，2型糖尿病可通過高空腹血糖、高血清胰島素、IR及作為血管損傷因素等多方面影響B(tài)PH的病程。其中IR與冠心病、肥胖、高血脂、高血壓等因素有著密切的相關(guān)性，而這些因素被證明或部分證明與BPH發(fā)病密切相關(guān)，間接地說明2型糖尿病是BPH發(fā)病的危險因素?？刂蒲?，改善IR也可能成為防治BPH的一個重要的手段。

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R587.1

A

1005-9202(2011)12-2362-03

中央保健委員會基金(B2009A058);湖南省科教廳資助項目(2009FJ3076);長沙市科技項目計劃(K0902169-31)

1 中南大學湘雅二醫(yī)院老年病科

屈曉冰(1956-)，女，教授，博士生導師，主要從事老年心血管疾病研究。

孟憲琴(1971-)，女，碩士，主要從事老年病研究。

〔2010-10-27收稿 2011-02-17修回〕

(編輯 曲 萌/張 慧)