王艷紅，葛斌，陳佳佳，李思佳，王曉，吳勇杰#（.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所，蘭州市 730000；.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，蘭州市 730000）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）又稱(chēng)慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是以腹瀉、黏液膿血便、腹痛和里急后重等為主要癥狀，結(jié)腸黏膜慢性炎癥和潰瘍形成為病理特點(diǎn)的一種消化道疾病[1]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，且該病難以治愈、易復(fù)發(fā)，并與結(jié)腸癌的發(fā)病存在一定的關(guān)系。隨著近年來(lái)人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的改變，UC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。由于對(duì)患者進(jìn)行該方面的研究受到一定限制，故選擇誘導(dǎo)合適的動(dòng)物模型，以探討其病因、病理、藥物治療機(jī)制以及新藥研發(fā)等。而今UC的造模方法眾多，但一個(gè)模型是否適合一項(xiàng)研究完全取決于其能否解決該研究所提出的問(wèn)題，因此可根據(jù)不同研究目的選擇不同動(dòng)物模型。目前研究較多的動(dòng)物模型主要采用化學(xué)法和免疫法誘導(dǎo)，現(xiàn)簡(jiǎn)要綜述如下。

1 化學(xué)法誘導(dǎo)的UC模型

1.1 乙酸誘導(dǎo)的UC模型

乙酸能增加血管通透性，激活激肽，促進(jìn)纖維蛋白水解，干擾凝血機(jī)制過(guò)程，該模型主要是利用乙酸的毒性作用直接破壞結(jié)腸上皮，腸內(nèi)細(xì)菌和毒素侵入腸壁引起急性炎癥反應(yīng)（包括出血、水腫和典型潰瘍）。在乙酸誘導(dǎo)的UC模型中有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可以產(chǎn)生大量強(qiáng)有力的炎癥介導(dǎo)因子，如反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物和一氧化氮（NO）。一些抗氧化劑和自由基清除劑能減輕結(jié)腸黏膜損害，降低髓過(guò)氧化物酶（MPO）活性，阻止谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性降低，提示氧自由基與腸道的損傷有關(guān)[2]。該模型中花生四烯酸代謝與人類(lèi)試驗(yàn)性UC有驚人的相似，使得這一模型適合于臨床新藥的研發(fā)及探索新的治療手段。

造模方法:以0.9～1.4 mol·L－1的乙酸在動(dòng)物直腸內(nèi)灌注或打開(kāi)腹腔直接注入，保持10～30s后，能夠在動(dòng)物身上產(chǎn)生急性彌散性UC。模型誘導(dǎo)成功的關(guān)鍵是乙酸的濃度和作用時(shí)間，它直接影響病變的嚴(yán)重程度[3]。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型操作簡(jiǎn)單、成本低、周期短、成功率高、重復(fù)性好，是目前實(shí)驗(yàn)性UC模型中應(yīng)用最廣泛的模型之一。但最初黏膜損害的非特異性及炎癥呈急性過(guò)程，不能表現(xiàn)人類(lèi)的UC所具有的慢性、復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，因此不能確切反映人類(lèi)UC免疫學(xué)機(jī)制和遺傳學(xué)機(jī)制。該模型的病理特點(diǎn)是急性炎癥性反應(yīng)，故可用作人類(lèi)UC的致炎機(jī)制研究及作為抗炎藥物篩選的動(dòng)物模型。

1.2 葡聚糖硫酸鈉（Dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的UC 模型[4～6]

DSS是一種由蔗糖合成的硫酸多糖體，具有與肝素相同的抗止血和抗凝血作用。DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的發(fā)生可能與DSS影響脫氧核糖核酸（DNA）合成，抑制上皮細(xì)胞增生，破壞腸黏膜屏障，使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生功能障礙，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DSS所致炎癥過(guò)程以引起T淋巴細(xì)胞（Th1/Th2）功能失調(diào)為特征，由此推測(cè)DSS引起炎癥的主要機(jī)制可能與引起免疫失調(diào)有關(guān)。

造模方法:以DSS溶液（實(shí)驗(yàn)中最常采用3%或5%的DSS溶液）進(jìn)行造模。大鼠在自由飲用DSS溶液的第3天，出現(xiàn)黏液血便，組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為基底部1/3的腺體被破壞；第4天，腺體破壞增多，伴有輕度中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；第5天，結(jié)腸組織開(kāi)始有病理學(xué)改變，以直腸最為嚴(yán)重，結(jié)腸黏膜糜爛，腸上皮細(xì)胞增生；第6、7天，結(jié)腸黏膜多發(fā)性潰瘍，重度中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，病變部位可見(jiàn)黏膜充血水腫和散在性糜爛，潰瘍處可見(jiàn)新鮮滲血，病理改變與人類(lèi)UC類(lèi)似。很顯然，DSS誘導(dǎo)的UC組織病理學(xué)改變依賴(lài)于大鼠飲用DSS的時(shí)間。

特點(diǎn)及適用范圍:該法目前應(yīng)用極其廣泛，需注意的是DSS誘導(dǎo)的炎癥發(fā)病及嚴(yán)重程度與DSS濃度及動(dòng)物種系有關(guān)。本模型優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行、成功率高、重復(fù)性好，與人類(lèi)的UC病變類(lèi)似，反復(fù)用DSS刺激，可產(chǎn)生類(lèi)似于人類(lèi)UC的急性期和緩解期變化，是較理想的人類(lèi)UC模型，其可應(yīng)用于UC急性期與緩解期的研究，使實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛲暾M(jìn)行。其缺點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)成本較高，且動(dòng)物被動(dòng)飲用DSS溶液，不能精確控制動(dòng)物的飲水量，導(dǎo)致誘導(dǎo)的模型病變差異較大。DSS模型常用于篩選那些對(duì)UC相關(guān)性的大腸癌具有預(yù)防和治療作用的藥物；同時(shí)常用于UC病因和發(fā)病機(jī)制的研究以及篩選對(duì)UC有治療潛力的藥物，包括天然藥物和合成藥物。

1.3 過(guò)氧化亞硝酸鈉（NaOONO2）誘導(dǎo)的UC模型[7]

過(guò)量的氮氧化物是導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制之一，采用過(guò)氧化亞硝酸鈉致黏膜損傷以誘導(dǎo)UC的機(jī)制可能是:一方面由于腸道內(nèi)亞硝酸鈉的增加使腸黏膜屏障受損；另一方面亞硝酸鈉的氧化作用導(dǎo)致腸道的通透性增加從而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。局部的刺激加之血漿中的亞硝酸鈉濃度增高這一雙重作用使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，甚至出現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸。此外，還可能與亞硝基化合物在體內(nèi)形成脂肪族和芳香族亞硝胺類(lèi)化合物后致炎有關(guān)。這一機(jī)制同時(shí)被認(rèn)為有致突變和致癌作用，其作用機(jī)制與人類(lèi)UC發(fā)病機(jī)制相類(lèi)似。

造模方法:大鼠禁食不禁水24h，在乙醚麻醉下用內(nèi)徑2mm的硅膠管插入肛門(mén)6cm，用注射器注入0.5mL過(guò)氧化亞硝酸鈉溶液（6.55mg·mL－1），然后再注入一段0.25mL空氣，以清除沾在注射器上與導(dǎo)管中的溶液。1周后處死大鼠，做病理切片，光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化亞硝酸鈉能有效誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)大鼠UC產(chǎn)生。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、成本低廉。模型成功的關(guān)鍵是控制藥物適當(dāng)濃度和穩(wěn)定性，過(guò)氧化亞硝酸鈉在常態(tài)下極易分解，放置時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24h。該模型適用于中醫(yī)藥防治UC的研究，尤其是如何深入闡明中藥復(fù)方抗氧化及調(diào)控NO作用機(jī)制。

1.4 角叉菜膠刺激法誘導(dǎo)的UC模型[8]

角叉菜膠是從紅海藻中提取的硫酸多糖，實(shí)驗(yàn)中常用其降解產(chǎn)物。該方法的可能機(jī)制是腸道黏膜吞噬細(xì)胞吞噬腸道內(nèi)的角叉菜膠，降解后的角叉菜膠破壞溶酶體膜，釋放各種水解酶損傷腸組織；角叉菜膠可使腸道抗菌能力減弱誘發(fā)潰瘍。此炎癥模型是以白三烯增高為主，符合Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的特征，表明此模型是Th1型細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫病理反應(yīng)模型。

造模方法:用降解的1%或5%濃度的角叉菜膠水溶液飼喂動(dòng)物，數(shù)周后可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生典型的UC。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好，是良好的UC動(dòng)物模型，但不同動(dòng)物發(fā)生病變的時(shí)間不同，與給動(dòng)物飲用的降解的角叉菜膠水溶液濃度有關(guān)。可用于抗炎新藥的篩選和UC致炎機(jī)制的動(dòng)物模型研究。

2 免疫法誘導(dǎo)的UC模型

造模方法:小鼠用乙醚麻醉后，經(jīng)肛門(mén)插管深入距肛緣4cm處，緩慢注入唑酮 150μL（6mg溶于 50%乙醇中），為確保注入的唑酮在結(jié)腸內(nèi)彌散分布，可將小鼠尾巴提起持續(xù)倒置30s。一般造模2 d內(nèi)小鼠出現(xiàn)懶動(dòng)、腹瀉、肉眼血便癥狀，4 d內(nèi)有50%左右的小鼠死亡，存活的小鼠于7 d左右病情好轉(zhuǎn)，10～12 d基本痊愈，因此一般于造模后3 d處死動(dòng)物，采集樣本。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型操作簡(jiǎn)單、模型產(chǎn)生快、重復(fù)性好、費(fèi)用低；缺點(diǎn)是疾病維持時(shí)間短，自愈性強(qiáng)，無(wú)慢性期變化，不適合模擬慢性復(fù)發(fā)性UC的研究。其組織學(xué)特征、部位和細(xì)胞因子增殖情況均與人類(lèi)UC相似，特別適合用于UC發(fā)病機(jī)制和新藥研發(fā)的研究。

2.2 2，4-二硝基氯苯（DNCB）誘導(dǎo)的UC模型

DNCB是一種小分子化學(xué)物質(zhì)，它可以作為半抗原與組織蛋白結(jié)合成完全抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。該方法不僅提供了實(shí)驗(yàn)性腸炎的理想模型，同時(shí)證實(shí)了細(xì)胞免疫反應(yīng)（T抑制細(xì)胞含量增加導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖功能低下）在炎癥性腸病發(fā)病中起的重要作用[10，11]。該模型還提示了如果外源性抗原和機(jī)體自身抗原長(zhǎng)期存在，可以刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)誘發(fā)或加重UC；另外對(duì)淋巴細(xì)胞參與反應(yīng)的類(lèi)型及方式的研究有利于揭示UC免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。由于DNCB誘導(dǎo)的UC有自愈性較強(qiáng)的缺點(diǎn)，采用DNCB加乙酸的復(fù)合法可以克服DNCB自愈性。

造模方法[12]:健康成年大鼠頸背部用10%硫化鈉（Na2S）脫毛后，連續(xù)14 d每日以2%DNCB液滴背1次，每次每鼠5滴，第15天以直徑3mm尼龍導(dǎo)管經(jīng)肛門(mén)插入結(jié)腸8cm處注入0.1%0.04mmol·L－1DNCB的50%乙醇溶液0.25mL，第16天同部位注入8%乙酸溶液2mL，準(zhǔn)確定時(shí)15min后再用5mL生理鹽水沖洗。造模完成后2周，病理組織學(xué)表現(xiàn)為典型的潰瘍外觀，符合UC的病理改變。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型是一個(gè)典型的胃腸道遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的模型，對(duì)于研究局部遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的免疫調(diào)控不失為一個(gè)比較理想的模型。缺點(diǎn)是模型雖然周期長(zhǎng)、但病變部位較局限（大腸）以及不具有易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，且由于不同物種對(duì)DNCB反應(yīng)不同，因此DNCB的濃度、劑量、作用時(shí)間差異較大，需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)反復(fù)摸索。

2.3 2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的UC模型[13～16]

TNBS多與乙醇合用進(jìn)行造模。該模型的機(jī)制是利用乙醇破壞腸黏膜屏障，TNBS作為一種有機(jī)酸半抗原滲入結(jié)腸組織，與組織蛋白等高分子物質(zhì)結(jié)合，形成全抗原，使T淋巴細(xì)胞致敏，溶解了動(dòng)物自身與半抗原結(jié)合的細(xì)胞，引起腸壁一系列免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)UC，隨著組織的逐漸修復(fù)，可出現(xiàn)一系列腸壁的增生性改變。

造模方法:大鼠禁食不禁水48 h，記錄體重，腹腔注射30mg·kg－1戊巴比妥鈉麻醉。手提大鼠尾部，使大鼠倒立，將16號(hào)灌胃針頭（或一直徑2.0mm長(zhǎng)約12cm的橡膠輸液管）輕揉插入大鼠結(jié)腸距肛門(mén)緣8cm處，一次性注入TNBS（50～150mg·kg－1）的30%～50%乙醇溶液。大鼠于造模第2天出現(xiàn)豎毛、行動(dòng)遲緩、進(jìn)食量減少、稀便等癥狀，且上述癥狀于造模后第3天達(dá)到高峰；3周后形成慢性UC模型。且該模型中TNBS的用量及濃度決定模型病變的輕重，一般以100mg·kg－1為造模的最佳劑量。此外，TNBS誘導(dǎo)的炎癥發(fā)病及嚴(yán)重程度還與動(dòng)物種系及其來(lái)源有關(guān)。

特點(diǎn)及適用范圍:本模型操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、重現(xiàn)性好、造模時(shí)間短、病變持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，體現(xiàn)急性炎癥向慢性轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，是一種經(jīng)典的動(dòng)物模型。缺點(diǎn)是采用小劑量的TNBS誘導(dǎo)UC時(shí)，炎癥維持時(shí)間短，自愈性強(qiáng)，無(wú)慢性期變化；而采用大劑量的TNBS誘導(dǎo)UC時(shí)，動(dòng)物死亡率高。該模型適合于對(duì)防治藥物的篩選及其作用機(jī)制的研究。

2.4 TNBS二次致炎法誘導(dǎo)的UC復(fù)發(fā)模型

采用TNBS的乙醇溶液進(jìn)行二次致炎，是UC造模方法的突破。朱峰等[17]最早提出用小劑量TNBS二次致炎法誘導(dǎo)大鼠復(fù)發(fā)性UC，模擬人類(lèi)UC復(fù)發(fā)-緩解交替這一臨床表現(xiàn)，使其形成與人類(lèi)UC十分相似的模型。

造模方法:為了研究藥物對(duì)復(fù)發(fā)性UC的治療作用及其機(jī)制，研究者對(duì)上述模型進(jìn)行了改進(jìn)[18]，首先采用80mg·kg－1TNBS的50%乙醇溶液制備大鼠UC模型，觀察2周后，再?gòu)拇笫竽c道緩慢注入30mg·kg－1TNBS的50%乙醇溶液誘導(dǎo)UC的復(fù)發(fā)。

特點(diǎn)及適用范圍:采用TNBS的乙醇溶液在大鼠首次致炎2周后進(jìn)行第2次致炎，反復(fù)用TNBS使腸道致敏，成功地模擬了人類(lèi)UC復(fù)發(fā)-緩解交替這一臨床表現(xiàn)，使得模型的慢性化程度進(jìn)一步加強(qiáng)。采用小劑量TNBS可誘導(dǎo)UC的復(fù)發(fā)，表明在炎癥慢性化以后，再次接觸相同抗原，仍可造成病情的復(fù)發(fā)，這說(shuō)明人類(lèi)UC的復(fù)發(fā)可能與炎癥的慢性化、對(duì)致病抗原的高敏狀態(tài)、與致病抗原的再次接觸以及腸黏膜屏障的持續(xù)破壞有關(guān)。反復(fù)用TNBS刺激腸道，可產(chǎn)生類(lèi)似于人類(lèi)UC復(fù)發(fā)-緩解交替出現(xiàn)的特點(diǎn)，是較理想的人類(lèi)UC模型。該模型對(duì)于研究治療UC慢性復(fù)發(fā)的藥物來(lái)說(shuō)更適合。

3 結(jié)語(yǔ)

UC動(dòng)物模型的制作方法多種多樣，除上述常用方法外，還有自發(fā)性結(jié)腸炎[19]、多種免疫法[20]、轉(zhuǎn)基因[21]、基因敲除[22]等模型，但由于目前UC發(fā)病機(jī)制不清，尚無(wú)完全模擬人類(lèi)UC的模型。在今后的模型研究中，制造持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、造模時(shí)間短，且具有自發(fā)、復(fù)發(fā)特點(diǎn)的動(dòng)物模型應(yīng)是研究的重點(diǎn)。動(dòng)物模型與UC機(jī)制的研究必將互相推動(dòng)，最終為治愈UC提供有效的治療手段。

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