滿婷婷 綜述 廖燦 審閱

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 產(chǎn)前診斷中心，廣東 廣州 510623）

唐氏綜合征，也稱(chēng)先天愚型或21-三體綜合征，是一種最常見(jiàn)的常染色體疾病，在新生兒中的發(fā)病率為1／600～1／800，隨母親年齡的增大而逐漸增高。唐氏綜合征患兒以智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、異常頭面部特征為主要臨床表現(xiàn)，智力發(fā)育不全是本病最突出的癥狀。該病患兒長(zhǎng)大后生活不能自理，且至今尚無(wú)有效的治療方法，惟一可行的措施是進(jìn)行唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查以確定高風(fēng)險(xiǎn)人群，并對(duì)其做進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷降低該病患兒的出生率。

目前，臨床上主要通過(guò)母體血清標(biāo)志物檢測(cè)和胎兒超聲檢查的方法，進(jìn)行唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查，以降低唐氏患兒的出生率。現(xiàn)已廣泛使用的血清標(biāo)志物包括AFP（甲胎蛋白）、PAPP-A（妊娠相關(guān)蛋白-A）、HCG（人絨毛膜促性腺激素）、uE3（游離雌三醇）、Inhibin-A（抑制素A）。超聲測(cè)量的指標(biāo)主要有胎兒頸透明層厚度（Nuchal Translusence，NT）、鼻骨。孕中期的唐氏篩查以母體血清標(biāo)志物檢測(cè)為主，有AFP、β-HCG、uE3組成的“三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”和包含InhibinA在內(nèi)的“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”。在這些血清標(biāo)志物中，抑制素A是近年來(lái)在母體血清中發(fā)現(xiàn)的可用于唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的標(biāo)志物。有研究報(bào)道將其添加到現(xiàn)有的孕中期唐氏篩查項(xiàng)目中，可將唐氏綜合征的檢出率提高6%～20%［1-5］。

1 抑制素A概述

1.1 抑制素A的結(jié)構(gòu)特征、來(lái)源及分布 抑制素是腺體合成分泌，由α亞單位和β亞單位組成的異二聚體糖蛋白。它屬于β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族中的一員。通過(guò)降低卵泡刺激素基因的轉(zhuǎn)錄和下調(diào)促性腺激素釋放激素受體，以旁分泌、自分泌的形式發(fā)揮局部作用，抑制腺垂體前葉基礎(chǔ)性與受促性腺激素釋放激素調(diào)節(jié)的FSH合成、分泌，同時(shí)對(duì)性腺類(lèi)固醇的產(chǎn)生具有局部調(diào)節(jié)作用［6-8］。在外周血液循環(huán)中，抑制素有32kDa二聚體、58-73kDa大二聚體、大的游離α亞單位前體及游離的處理后α亞單位多種存在形式［9］。其中，32kDa的二聚體為抑制素的成熟形式，主要包括抑制素A和抑制素B。兩者均有α亞單位，其區(qū)別在于β亞單位形式不同，分別βA亞單位和βB亞單位。二聚體抑制素B是男性血液循環(huán)中抑制素的主要存在形式，而抑制素A主要出現(xiàn)在妊娠期間的母體血清中，并有前體、成熟、處理后多種分子重量形式。整個(gè)妊娠階段，母體血清中以分子重量為30～36K的成熟抑制素A為主。胎盤(pán)中存在相對(duì)較多的低分子量（＜30K）抑制素A；至妊娠晚期，其含量將進(jìn)一步增加：從早孕期的0.3%升高到晚孕期的6%［10，11］。

男、女性抑制素分別來(lái)源于睪丸Sertoli細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞，黃體是月經(jīng)周期的黃體期和妊娠早期抑制素的重要來(lái)源。妊娠期間，由胎盤(pán)分泌大量的抑制素，尤其在孕晚期外周循環(huán)中所檢測(cè)到的抑制素絕大部分是胎盤(pán)來(lái)源［12，13］。胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞通過(guò)表達(dá)抑制素α、βA亞單位mRNA和蛋白質(zhì)，在妊娠的不同時(shí)期產(chǎn)生具有免疫活性的抑制素［14］。除了存在于母體外周血，抑制素還可出現(xiàn)于胚胎、胎盤(pán)和胎膜中，它在這些組織中可能發(fā)揮著控制各種內(nèi)分泌激素在胎兒、胎盤(pán)生長(zhǎng)方面的作用。但不同抑制素形式在組織中的分布不同：通過(guò)羊膜腔穿刺術(shù)抽取得到的羊水中抑制素A的濃度較高；胎兒血清中，只可在男性胎兒中檢測(cè)到抑制素B，男性或是女性胎兒中均檢測(cè)不到抑制素A；母體血清中，抑制素A有較高的水平，而抑制素B的水平很低，甚至檢測(cè)不到［15，16］；非妊娠期間的母體血清中檢測(cè)不到抑制素A。

妊娠期間，母體血清中抑制素A的水平隨孕周的不同而有所波動(dòng)。其濃度從妊娠最初幾周的低水平開(kāi)始上升，晚期黃體至受精卵植入一周內(nèi)顯著升高，足月時(shí)達(dá)到妊娠開(kāi)始時(shí)的許多倍。抑制素A水平的波動(dòng)呈現(xiàn)雙峰：其濃度從妊娠開(kāi)始上升至第10周達(dá)到高峰而后下降，在孕第15～25周處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，孕25周后再次上升至足月達(dá)到另一高峰［17］。

1.2 抑制素A與其他血清標(biāo)志物的相關(guān)性 妊娠期間母體血清中HCG和抑制素A均主要來(lái)源于胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，而且循環(huán)中存在的HCG在一定程度上可以刺激抑制素A的產(chǎn)生，從而使其在血清中的分布濃度與HCG有一定的相關(guān)性，尤其與intact-HCG的相關(guān)性最為明顯［3，18-21］。Yung Hang Lam等［22］也報(bào)道了在正常妊娠者和唐氏綜合征妊娠者，血清中抑制素A濃度與HCG濃度均具有相關(guān)性。

鑒于抑制素A與HCG，尤其與intact-HCG之間密切相關(guān)性的特點(diǎn)，多個(gè)研究［1-4，23］證實(shí)，在正常妊娠者和唐氏綜合征妊娠者中，母體血清中抑制素A與AFP、uE3之間沒(méi)有相關(guān)性，不影響抑制素A用于唐氏篩查的價(jià)值。

1.3 抑制素A的檢測(cè) 自發(fā)現(xiàn)抑制素A可以作為妊娠中期唐氏綜合征篩查的標(biāo)志物以來(lái)，不斷有研究者將其測(cè)量值納入唐氏風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的分析因素。在早期的關(guān)于抑制素A與唐氏綜合征相關(guān)性研究中，抑制素A的測(cè)量采用如Medgenix assay等非特異性分析方法［24-26］。因?yàn)檫@些方法不能區(qū)分血清中抑制素的多種存在形式，限制了抑制素A在唐氏綜合征篩查中的應(yīng)用，故而產(chǎn)生了以下抑制素A的特異性測(cè)量方法。

1.3.1 Serotec與Diagnostic Systems Laboratories（DSL）法 兩者采用針對(duì)抑制素α、βA亞單位的特異性單克隆抗體進(jìn)行抑制素A的雙位點(diǎn)酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA）。Serotec在測(cè)量過(guò)程中需用十二烷基硫酸鈉（SDS）溶液和過(guò)氧化物對(duì)血清樣本進(jìn)行預(yù)處理，以氧化蛋氨酸殘基增加抗原抗體間的親和力，提高抑制素A測(cè)量的敏感性。DSL是一種簡(jiǎn)化的測(cè)量方法，省略了用SDS溶液處理樣本的步驟，且過(guò)氧化物預(yù)處理直接在微量滴定孔上進(jìn)行，使樣本分析的時(shí)間縮短。2種方法所得抑制素A值用于孕中期“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”，在5%假陽(yáng)性率下，其唐氏綜合征的檢出率分別為75%、79%［18］。Serotec和DSL這2種測(cè)量方法均為手工進(jìn)行，難以完成抑制素A的大批量測(cè)量。為了提高抑制素A的測(cè)量效率，由Beckman Coulter公司研發(fā)了以下2種新的測(cè)量方法。

1.3.2 Access與UniCel DxI 800system法 兩者均為自動(dòng)化抑制素A測(cè)量方法，使用Access?2 Immunoassay System、UniCel DxI 800system儀器自動(dòng)完成。Access測(cè)量過(guò)程中使用的特異性單克隆抗體與DSL分析法相同，但在血清樣本處理、孵育、洗脫及檢測(cè)系統(tǒng)方面有所改變。UniCel DxI 800system是最新的一種抑制素A自動(dòng)化測(cè)量方法，其整個(gè)操作過(guò)程與Access法相似，特點(diǎn)在于測(cè)量效率更快。兩者與DSL方法相比，具有更好的精確性、更快的周轉(zhuǎn)時(shí)間以及可進(jìn)行抑制素A成批處理和隨機(jī)存取的特點(diǎn)［27，28］。

1.4 孕期抑制素A濃度的影響因素

1.4.1 孕周 根據(jù)孕期母體血清中抑制素A的生理性波動(dòng)，不同孕周母體血清樣本中抑制素A的測(cè)量值水平存有差異。孕中期，正常妊娠者血清中抑制素A的濃度水平與相應(yīng)的孕周呈現(xiàn)U-型模式［1，29］。從模型上可以看出，母體血清中抑制素A的水平從孕第14周開(kāi)始下降至第17周，達(dá)到孕中期的最低濃度值，之后再次上升至第22周。在孕15～20周（U模型的底部），抑制素A的濃度差別很小，處于相對(duì)穩(wěn)定的水平。

1.4.2 母親體重 從獲得的測(cè)量數(shù)據(jù)來(lái)看，血清中抑制素A的水平受到母親體重的影響。研究發(fā)現(xiàn)［3，20，22］，母親孕期體重與血清中抑制素 A 的水平表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)的關(guān)系。其原因可能為隨著母親體重的增加，標(biāo)志物在循環(huán)中的分布容積增加而產(chǎn)生稀釋作用，使得測(cè)量濃度降低。針對(duì)這一現(xiàn)象，在計(jì)算唐氏風(fēng)險(xiǎn)時(shí)有必要對(duì)所得到的抑制素A濃度值進(jìn)行母親體重校正。但有學(xué)者［1］認(rèn)為進(jìn)行體重調(diào)整對(duì)抑制素A濃度MOM值的分布及其篩查效能的影響甚小。

1.4.3 吸煙 有研究報(bào)道［31］，妊娠期間母親吸煙會(huì)影響血清中標(biāo)志物AFP、HCG的水平及唐氏篩查的性能。據(jù)此，Renier MA等［32］進(jìn)行了吸煙者與非吸煙者血清中抑制素A水平的比較，發(fā)現(xiàn)吸煙者的抑制素A水平升高了1.5倍，認(rèn)為有必要把吸煙作為一個(gè)校正因素。在隨后的研究中，有學(xué)者［33］更詳細(xì)地探討了吸煙與血清抑制素A濃度之間的關(guān)系。與非吸煙者相比，吸煙者血清中抑制素A值的中位數(shù)高出1.5倍。但在該研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)吸煙量的多少與抑制素A水平升高的程度存在某種劑量-反應(yīng)關(guān)系。關(guān)于母體吸煙導(dǎo)致血清標(biāo)志物水平改變的機(jī)制，推測(cè)可能是母親吸煙使胎盤(pán)的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，從而擾亂了抑制素A的合成。

1.4.4 母親糖尿病 在妊娠中期的較早階段，妊娠伴有胰島素依賴(lài)性糖尿病母體血清中AFP、HCG水平明顯低于妊娠不伴糖尿病者。Wald NJ等［34，35］報(bào)道，相比無(wú)糖尿病者，抑制素 A在胰島素依賴(lài)性糖尿病者的水平降低了約10%。與Wald NJ的報(bào)道不同，Wallace EM 等［30］所得的數(shù)據(jù)表明，在沒(méi)有對(duì)抑制素A值進(jìn)行母親體重校正時(shí)，胰島素依賴(lài)性糖尿病者血清中抑制素A水平與非糖尿病者之間沒(méi)有明顯差別；僅當(dāng)用母親體重進(jìn)行校正后，前者的抑制素A水平明顯高于后者。Wallace EM等認(rèn)為，抑制素A升高的原因可能與高血糖有關(guān)，而與糖尿病繼發(fā)的循環(huán)中胰島素改變和（或）母體或者胎兒循環(huán)中胰島素樣生長(zhǎng)因子水平改變無(wú)關(guān)。因?yàn)闆](méi)有胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌免疫活性的抑制素有任何作用的依據(jù)。然而，母親患胰島素依賴(lài)性糖尿病對(duì)胎兒唐氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響［36］。

1.4.5 胎兒性別 針對(duì)胎兒性別是否對(duì)母體血清中抑制素A濃度存在影響，Yung HangLam等［37］做了有關(guān)胎兒性別對(duì)母體血清中抑制素A水平影響的研究。Yung HangLam等發(fā)現(xiàn)胎兒正常時(shí)，孕男性胎兒的母體中抑制素A的MOM值明顯低于孕女性胎兒者；而在唐氏綜合征妊娠者，胎兒性別差異對(duì)母體血清中抑制素A的濃度沒(méi)有影響。孕正常女性胎兒的母親，其增高的抑制素A濃度會(huì)使胎兒唐氏綜合征篩查的假陽(yáng)性率升高2.3倍，而唐氏綜合征妊娠者的篩查檢出率沒(méi)有明顯的影響。所以，當(dāng)抑制素A作為唐氏篩查標(biāo)志物時(shí)，對(duì)其測(cè)量值進(jìn)行胎兒性別的調(diào)整可以避免正常女性胎兒的母親出現(xiàn)過(guò)高的假陽(yáng)性率。這與女性胎兒中抑制素A和HCG兩種標(biāo)志物的水平均升高，進(jìn)一步增大假陽(yáng)性率有關(guān)。

1.4.6 受孕方式 不同方式下的妊娠由于受到內(nèi)在或外來(lái)因素的影響，母體血清中激素的水平存在差異［38，39］，從而影響唐氏綜合征的篩查性能。Wald NJ等［40］做了抑制素A在不同妊娠方式母體血清中水平的研究，報(bào)道了用特異性分析方法測(cè)量體外受精后單胎妊娠者中抑制素A的水平。較自然受孕者相比，其中位數(shù)降低了11%，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在后來(lái)Maymon R［41］的報(bào)道中，輔助生殖技術(shù)下單胎妊娠者的母體血清中抑制素水平高于自然單胎妊娠者，并有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在雙胎母體血清中，抑制素水平的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此，將抑制素A用于輔助生殖技術(shù)下單胎妊娠的唐氏篩查時(shí)，要考慮到因采用的輔助生殖措施所導(dǎo)致的抑制素A水平升高。對(duì)于抑制素在輔助生殖技術(shù)下單胎妊娠母體血清中的水平有所升高的原因，可能與輔助生殖技術(shù)使用了外源性的激素或大量與黃體相關(guān)的胎盤(pán)外產(chǎn)物有關(guān)［38］。關(guān)于不同輔助生殖技術(shù)類(lèi)型及同一類(lèi)型不同的藥物等對(duì)血清中抑制素A的影響，目前還沒(méi)有具體的報(bào)道。

1.4.7 胎兒數(shù)目 胎兒-胎盤(pán)單位作為妊娠時(shí)母體血清中抑制素A的主要來(lái)源，胎兒數(shù)目對(duì)抑制素A濃度存在影響。有研究報(bào)道［42］，在胎兒正常的雙胎妊娠者，母體血清中抑制素A濃度的中位數(shù)幾乎是單胎妊娠者的2倍，且其抑制素A與intact-HCG、f-βHCG之間的相關(guān)系數(shù)均高于單胎妊娠者。針對(duì)胎兒數(shù)目對(duì)抑制素A水平的影響，要使該標(biāo)志物適用于單、雙胎妊娠，甚至雙胎以上多胎妊娠者的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查，有必要對(duì)這種影響進(jìn)行評(píng)估。而關(guān)于單卵雙胎與雙卵雙胎之間抑制素A水平是否也存在差別，目前還沒(méi)有這方面的報(bào)道。

1.4.8 種族 不同種族人群間因遺傳上的差異，在生理的各個(gè)方面有所不同。研究發(fā)現(xiàn)［43］，不同種族人群間，尤其在白種人與黑種人，唐氏篩查血清標(biāo)志物AFP、HCG、inhibin-A的水平存在不能單用體重差異解釋的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。Yung Hang Lam［22］報(bào)道的亞洲人群中唐氏綜合征妊娠者抑制素A水平，明顯低于 Aitken等［2］、Wallace EM 等［19］、Haddow JE等［23］、Renier MA 等［32］所報(bào) 道的 西方高加 索人 群唐氏綜合征抑制素A水平，僅有D’Antona D［44］報(bào)道所測(cè)抑制素A值低于亞洲人群。針對(duì)種族差異對(duì)標(biāo)志物水平的影響，Watt HC等［40］進(jìn)行了種族和母親體重的校正，得到的檢出率和假陽(yáng)性率與校正前相差不到1%?？梢?jiàn)，進(jìn)行標(biāo)志物種族因素的校正對(duì)唐氏綜合征篩查性能的提高影響不大。

在妊娠中期影響AFP、HCG、uE3濃度的陰道流血、促排卵、孕次和產(chǎn)次增加等因素，對(duì)血清中抑制素A的濃度沒(méi)有影響［32］。

2 抑制素A在唐氏綜合征篩查中的應(yīng)用

1987年Cuckle等首次發(fā)表了用AFP和母親年齡進(jìn)行唐氏綜合征篩查的結(jié)果，隨后人們?cè)u(píng)估了許多其他妊娠相關(guān)的母體血清標(biāo)志物以期用于唐氏綜合征的篩查。HCG、uE3是相繼建立的血清標(biāo)志物，它們?cè)谔剖暇C合征妊娠者血清中的濃度分別有所上升和降低。AFP、HCG各自結(jié)合母親年齡進(jìn)行唐氏篩查的檢出率分別為33%、41%～56%［2，20］。將AFP、HCG、uE3這3種標(biāo)志物結(jié)合母親年齡是常規(guī)用于妊娠中期唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的篩查項(xiàng)目，即“三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”。在5%的假陽(yáng)性率下，依據(jù)末次月經(jīng)推算孕齡，其唐氏綜合征的檢查率為60%～66%，若根據(jù)B超測(cè)量胎兒雙頂徑推算孕齡，檢出率可提高5%左右［23，32］。

與唐氏綜合征的單因素篩查相比，應(yīng)用“三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”的檢出率雖明顯提高，但仍然有近30%～40%的唐氏胎兒不能檢測(cè)出。因此，為了進(jìn)一步改善妊娠中期唐氏綜合征篩查的性能，有必要尋求另一個(gè)與唐氏綜合征密切相關(guān)，且與現(xiàn)有的篩查項(xiàng)目相對(duì)獨(dú)立的血清標(biāo)志物。抑制素A就是具備以上特點(diǎn)的一種標(biāo)志物［1，3-5，19，20，23］。 多個(gè)研究得出，唐氏綜合征妊娠者母體血清中抑制素A的水平明顯升高，相當(dāng)于正常妊娠者的2 倍左右［1，2，4，23，32］。 而且，抑制素A與現(xiàn)有的血清篩查標(biāo)志物AFP、E3沒(méi)有明顯的相關(guān)性［1-4，23］。此外，抑制素A的水平在妊娠15～20周間隨孕周的增大，其濃度波動(dòng)較小，處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)［1，2，20，21］，從而能夠穩(wěn)定可靠地進(jìn)行唐氏風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)，這更增加了抑制素A用于唐氏篩查的優(yōu)勢(shì)。基于抑制素A的以上特點(diǎn)，能夠且有必要將其作為一種母體血清標(biāo)志物用于妊娠中期唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查。

20世紀(jì)90年代，國(guó)外已經(jīng)將抑制素A作為一種新的血清標(biāo)志物用于唐氏綜合征的篩查進(jìn)行了大量的研究，尤其以妊娠中期篩查的研究最為廣泛。從已發(fā)表的眾多研究［1，2，5，19-23］可以看出，二聚體抑制素A作為孕中期唐氏綜合征篩查標(biāo)志物所具有的臨床應(yīng)用價(jià)值。進(jìn)行妊娠中期唐氏篩查時(shí)，5%假陽(yáng)性率下，單獨(dú)使用抑制素A做唐氏綜合征的單因素分 析，檢出率為 30% ～50%［2-4，20，23］，僅 Wallace等［19］報(bào)道了在5.3%假陽(yáng)性率下的檢查率高達(dá)62%；抑制素A結(jié)合母親年齡作為唐氏篩查項(xiàng)目，其唐氏檢出率為44%～55%［1，2，20，23］。抑制素 A 與AFP、HCG、uE3中任何一種或兩種結(jié)合用于孕中期的唐氏綜合征篩查，其檢出率均明顯增加［1，23］；將抑制素A代替三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)中的uE3，檢出率可從61.5%提高到66.7%［32］；而由 AFP、β-HCG、uE3組成的“三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”與包含抑制素A在內(nèi)的“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”相比，抑制素A的加入可將唐氏綜合征的檢出率由66%提高到80%左右［1，2，18，27］。Wald NJ［45］近年報(bào)道了7%假陽(yáng)性率時(shí)四聯(lián)篩查的唐氏檢查率為81%。

在不同的研究中，母體血清中抑制素A的測(cè)量值及其唐氏綜合征的檢出率存在差別。Van Lith等、Cuckle HS等采用非特異性測(cè)量方法得出唐氏妊娠者血清中抑制素濃度中位數(shù)MOM為1.3；在Canick JA［2］、Aitken DA［19］、Wallace EM［21］、Renier MA［23］、Haddow JE［32］5個(gè)采用特異性測(cè)量方法的研究中，唐氏綜合征妊娠者的抑制素A濃度MOM值分別為1.88、2.06、2.6、2.3、2.1。相比非特異性方法，所測(cè)得的抑制素A濃度在唐氏綜合征妊娠者較高，而且在唐氏胎兒妊娠者和正常妊娠者的濃度分布范圍有所減小。由此可見(jiàn)，運(yùn)用特異性測(cè)量方法下的抑制素A與唐氏綜合征胎兒之間的相關(guān)性更加明顯。而二聚體抑制素A的加入，使妊娠中期唐氏篩查的檢出率較原來(lái)有不同程度的提高。Aitken DA［2］、Spencer K［20］、Haddow JE［23］在他們的研究中報(bào)道了“四聯(lián)唐氏篩查”的檢出率分別為75%、68%、75%。

關(guān)于抑制素A用于妊娠中期唐氏篩查的效能，早期 Wald NJ［1］、Haddow JE［23］報(bào)道了5%假陽(yáng)性率時(shí)四聯(lián)篩查的檢出率分別為79%、75%，且在檢出率為70%、孕齡據(jù)超聲檢查確定時(shí)，四聯(lián)實(shí)驗(yàn)的假陽(yáng)性率可分別由三聯(lián)篩查時(shí)的6.1%、6.5%降低到2.9%、3.4%以下。隨后Wald NJ在更大規(guī)模的人群中進(jìn)行了四聯(lián)實(shí)驗(yàn)的評(píng)估，并得出了四聯(lián)實(shí)驗(yàn)是中孕期唐氏篩查最佳選擇的結(jié)論［45］。Benn PA等［46］對(duì)23 000余單胎妊娠者進(jìn)行妊娠中期唐氏綜合征“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”研究中，采用特異性分析方法測(cè)得在胎兒為唐氏綜合征的母體血清中抑制素A值為1.97MOM。不進(jìn)行從篩查孕周到足月時(shí)間段發(fā)生胎兒流產(chǎn)的校正，“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”的總靈敏度為86.7%；對(duì)篩查陽(yáng)性和篩查陰性的人群進(jìn)行胎兒流產(chǎn)校正后，靈敏度為85.8%，這與根據(jù)模型得到的83.3%期望值沒(méi)有顯著性差別。文中就“三聯(lián)實(shí)驗(yàn)”和“四聯(lián)實(shí)驗(yàn)”的理論篩查效能做了比較，其靈敏度、假陽(yáng)性率分別為79.3%、10.4%和83.3%、9.9%?？梢?jiàn)，“四聯(lián)篩查”比“三聯(lián)篩查”有更高的檢出率及更低的假陽(yáng)性率。Benn PA等認(rèn)為，相對(duì)于“三聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”，使用“四聯(lián)篩查實(shí)驗(yàn)”得到的風(fēng)險(xiǎn)值具有更好的鑒別意義，且能更有效地利用羊膜腔穿刺術(shù)。2004年的美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)（CAP）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，有40%的實(shí)驗(yàn)室（83／209）正測(cè)量抑制素A，由此推測(cè)相當(dāng)于有超過(guò)40%妊娠婦女進(jìn)行的包括抑制素A在內(nèi)的血清篩查是她們?cè)衅跈z查的一部分。

然而，國(guó)內(nèi)對(duì)抑制素A與胎兒唐氏綜合征妊娠相關(guān)性的研究還很少。目前僅有史紀(jì)芳［48］、SW Steven Shaw［47，49］對(duì)母體血漿中抑制素 A的含量在21三倍體早期妊娠中的變化、妊娠中晚期孕婦血清抑制素A的水平及其與胎兒非整倍體的相關(guān)性、用于中孕期唐氏篩查的性能做了初步的探究，建立了各孕周孕婦血清抑制素A的正常值，報(bào)道4.4%假陽(yáng)性率時(shí)的四聯(lián)篩查檢出率為81.8%。但抑制素A在妊娠中期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查還沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用。至今，國(guó)內(nèi)對(duì)孕中期唐氏綜合征胎兒的篩查，仍然采用“二聯(lián)”（AFP和fβ-HCG／tHCG）或“三聯(lián)”（AFP、uE3和fβ-HCG／tHCG）篩查實(shí)驗(yàn)，僅少數(shù)產(chǎn)前診斷中心把抑制素A作為孕中期唐氏篩查的血清標(biāo)志物，有關(guān)抑制素A用于孕中期唐氏綜合征篩查效率方面缺乏具體而詳細(xì)的報(bào)道。

3 總結(jié)與展望

根據(jù)多年來(lái)國(guó)外對(duì)抑制素A及其在孕中期唐氏綜合征產(chǎn)前篩查中應(yīng)用的研究，總結(jié)得出以下幾點(diǎn)：

3.1 針對(duì)抑制素A與HCG間的相關(guān)性會(huì)降低將抑制素A加入到現(xiàn)有的HCG、AFP，uE3唐氏篩查項(xiàng)目中的價(jià)值，可用fβ-HCG代替HCG用于篩選實(shí)驗(yàn)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，在唐氏篩查項(xiàng)目中用fβ-HCG代替HCG，唐氏篩查實(shí)驗(yàn)的性能不變或稍有所降低［23］。

3.2 進(jìn)行妊娠中期唐氏綜合征篩查時(shí)，孕周的推算依據(jù)對(duì)唐氏檢出率和假陽(yáng)性率的高低有一定的影響。在進(jìn)行唐氏四聯(lián)篩查時(shí)，用胎兒超聲生物測(cè)量（雙頂徑）推算孕周，唐氏檢出率可稍高于用末次月經(jīng)推算，而假陽(yáng)性率低于后者。

3.3 妊娠期間，母體血清中抑制素A的濃度受到母親體重、吸煙、胰島素依賴(lài)性糖尿病、孕周、種族、胎兒性別等多種因素的影響。當(dāng)抑制素A作為標(biāo)志物用于唐氏篩查時(shí)，需考慮有無(wú)這些影響因素，并對(duì)測(cè)量結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)男Ｕ?/p>

3.4 由于研究人群、采用的風(fēng)險(xiǎn)臨界值、標(biāo)志物截?cái)帱c(diǎn)、校正標(biāo)準(zhǔn)等不同，使得抑制素A用于孕中期唐氏篩查的結(jié)果存在差異。但將抑制素A加入現(xiàn)有的篩查項(xiàng)目可以提高唐氏綜合征的檢出率是一致的。

基于抑制素A作為血清標(biāo)志物可以明顯提高妊娠中期唐氏綜合征的檢出率、其血清濃度較少受到孕周估算準(zhǔn)確度影響及采集血清后7日內(nèi)濃度穩(wěn)定［50］等特點(diǎn)，結(jié)合我國(guó)人群基數(shù)大、篩查對(duì)象多為妊娠中期孕婦及早孕期唐氏篩查質(zhì)量控制不佳等情況，抑制素A用于我國(guó)人群孕中期唐氏綜合征的篩查具有很大的可行性，可作為部分地區(qū)現(xiàn)階段的主要篩查方法。隨著國(guó)內(nèi)加大對(duì)抑制素A用于唐氏篩查的研究，孕中期“四聯(lián)篩查”實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用會(huì)逐步得到推廣，屆時(shí)我國(guó)唐氏綜合征的檢出率將會(huì)達(dá)到一個(gè)新的水平。但具有更高檢出率、可較早確定產(chǎn)前診斷人群、減少終止妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的早孕期篩查妊娠是唐氏產(chǎn)前篩查的最好策略。

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