呂 濤，張癸榮

(總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所，生物制品實(shí)驗(yàn)室，北京 100071)

STUB 1(STIP1 homologous and U box containing protein 1)屬連接酶類，具有連接酶的活性，參與能量代謝途徑和新陳代謝的調(diào)節(jié)，可與泛素綴合酶E2D 1(ubiquitin conjugating enzyme E2D I)、G蛋白偶聯(lián)受體37(G protein coupled receptor 37)、parkin、ErbB2、BAG 1以及熱休克蛋白家族等相互作用。STUB 1又名CHIP(carboxy terminus of Hsp70 interacting protein)。1999 年，Ballinger等［1］用胞溶質(zhì)蛋白 40(cyclophilin 40)片段(含有TPR結(jié)構(gòu)域)從人心臟的cDNA文庫中篩選出大約34.5 ku的片段，取名為CHIP。其結(jié)構(gòu)保守，并能在代謝活動(dòng)旺盛部位，如人的橫紋肌細(xì)胞、主動(dòng)脈SMCs、上皮細(xì)胞、腦部、心臟、骨骼肌和其他的組織細(xì)胞中高度表達(dá)，而在其它部位表達(dá)非常低，如胰臟、肺部、肝臟、胎盤、腎臟。STUB1還可能在體外表達(dá)，在原代培養(yǎng)的細(xì)胞系中亦可以檢測到STUB1 mRNA的表達(dá)。

STUB1在大腦內(nèi)高度表達(dá)，是一個(gè)溫度敏感型分子伴侶，在熱應(yīng)激(heat stress，HS)作用下能明顯提高其識(shí)別和結(jié)合蛋白的能力［2］。STUB1主要定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)［1］，但是在細(xì)胞核內(nèi)也可以觀察到小量表達(dá)。在HS和缺糖缺氧(oxygen glucose deprivation，OGD)情況下，STUB1能快速轉(zhuǎn)移定位到細(xì)胞核內(nèi);然而，在過度應(yīng)激下核內(nèi)的STUB1則下降。所以，STUB1轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)集聚，其可能決定了細(xì)胞如何有效的應(yīng)對(duì)外部應(yīng)激作用，以促進(jìn)細(xì)胞存活［3］。然而，STUB1具有E3泛素連接酶活性，可以把已經(jīng)打開或錯(cuò)誤折疊的蛋白重新折疊，在調(diào)控神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白的集聚過程中起著重要的作用?，F(xiàn)將輔助伴侶蛋白STUB 1及其在不同疾病中的調(diào)節(jié)功能研究進(jìn)展綜述如下。

1 STUB1蛋白分子的基本功能

分子伴侶和能量依賴性蛋白酶長期以來被認(rèn)為在控制蛋白生物起源方面起著重要作用。分子伴侶主要在蛋白質(zhì)的折疊方面起作用，而能量依賴性蛋白酶(如蛋白酶體)則介導(dǎo)蛋白的降解。然而，最近研究顯示，在真核細(xì)胞中，在蛋白質(zhì)量控制時(shí)分子伴侶能直接和泛素蛋白酶系統(tǒng)(ubiquitin proteasomal system，UPS)作用，調(diào)節(jié)蛋白折疊和降解時(shí)的細(xì)胞平衡［4］。STUB1是一個(gè)輔助伴侶蛋白，具有E3泛素連接酶功能，能把結(jié)合到Hsp70的多肽連接到UPS。UPS通過降解蛋白來去除沒有折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白。在降解蛋白的過程中，通過E2泛素共軛酶和E3泛素連接酶的作用，錯(cuò)誤折疊的蛋白被聚泛素鏈(polyubiquitin chain)所標(biāo)記［4-5］。

1.1 STUB1蛋白的E3泛素連接酶活性功能 STUB1的結(jié)構(gòu)和典型的E3連接酶(如parkin)的指環(huán)結(jié)構(gòu)(RING finger)相似，能和應(yīng)激反應(yīng)敏感的泛素共軛酶家族(E2共軛酶)作用，使特定底物蛋白泛素化。在ppi2突變體中檢測質(zhì)體蛋白和基因活性水平發(fā)現(xiàn)，Hsc70-4和E3連接酶STUB1在ppi2突變的植物中被高度誘導(dǎo)，在ppi2突變的植物中他們通過UPS介導(dǎo)葉綠體前體蛋白降解［6］。

E3連接酶STUB1能與兩種類型的E2酶UbcH5和Uev la相互作用。UbcH5有3個(gè)高度同源的 E2酶:UbcH5a、UbcH5b、UbcH5c。STUB1能與 E2酶 UbcH5和 UbcH13共軛。STUB1和UbcH5a能形成結(jié)構(gòu)特異性決定子，其定位于STUB1 U-box的長環(huán)和中心螺旋及其E2共軛酶的N-末端螺旋和環(huán)L4/L7處。最近，Windheim等［7］報(bào)道了STUB1能和Ubc13-Uevla相互作用。Ubc13-Uevla是異源二聚體E2酶，能形成K63連接的鏈(K63連接的鏈和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)并調(diào)控底物)。Ubc13-Uevla的晶體結(jié)構(gòu)和STUB1的U-box結(jié)合，表明Ubc13能和U-box相互作用;然而，Ubc13-Uevla異二聚物的亞基并不與STUB1的TPR或二聚體結(jié)構(gòu)域結(jié)合。STUB1與UbcH5、Ube2e2、Ubcl3-Uevla作用，提示 Ubcl3-Uevla可能和其它的E2酶作用，以攜帶與K63連接的STUB1底物聚泛素化［8］。

1.2 STUB1蛋白的降解功能 STUB1可以把已經(jīng)打開或錯(cuò)誤折疊的蛋白重新折疊，或者通過UPS依靠能量和分子活動(dòng)把打開或錯(cuò)誤折疊的蛋白清除來調(diào)控蛋白，使細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定、或者調(diào)控特殊細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)［9］，STUB1能明顯的增加eIF4E(translation initiation factor 4E，eIF4E)的泛素化，使其降解。STUB1通過泛素化降解機(jī)制降解Runx2蛋白，從而負(fù)調(diào)控成骨纖維細(xì)胞的分化［10］。STUB1作為雄性激素受體(androgen receptor，AR)N-末端保守基序的結(jié)合配體負(fù)調(diào)控 AR的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn) AR降解［11］。Her-2/neu［Her-2/neu(ErbB2)是跨膜酪氨酸激酶，是EGFR家族成員的受體］的高度表達(dá)和乳腺癌的不良性相關(guān)，STUB1能提高Her-2/neu蛋白的泛素化作用，并使之降解，槲皮素(quercetin)能提高STUB1的連接活性，以誘導(dǎo)Her-2/neu的泛素化［12］。STUB1蛋白在以上蛋白的泛素化降解過程中起到了促進(jìn)作用，使得細(xì)胞得以正常進(jìn)行代謝或分化。這對(duì)機(jī)體在避免疾病的過程中起著重要的作用。

2 STUB1蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用

阿爾采末病(Alzheimer’s disease，AD)［13-14］、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)［15］、麥-考二氏綜合征(McKusick-Kaufmansyndrome，MKKS)［16］、亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)［17］等神經(jīng)退行性疾病的主要特征是錯(cuò)誤折疊蛋白的集聚，STUB1蛋白在調(diào)控與這些神經(jīng)退行性疾病相關(guān)蛋白的集聚過程中起著重要的作用。

2.1 STUB1和阿爾采末病 AD又稱為“早老性癡呆”，是當(dāng)今世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病。臨床上表現(xiàn)為隱襲起病、不可逆進(jìn)行性發(fā)展的記憶減退、認(rèn)知、語言功能下降及人格的改變、行為異常和社交障礙等，其病理改變的特點(diǎn)是全腦神經(jīng)元數(shù)量明顯減少、可見殘留的神經(jīng)細(xì)胞不同程度變性、萎縮。在海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)區(qū)處細(xì)胞內(nèi)外纖維狀物質(zhì)沉積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)、老年斑(senile plaques，SPs)和神經(jīng)元空泡樣變(neuropil threads，NTs)等變化。

AD的初始病理學(xué)特征是由于tau的過磷酸化(hyperphosphorylated tau，p-tau)，p-tau能促進(jìn)神經(jīng)元再次進(jìn)入細(xì)胞周期引起神經(jīng)退行性疾病。STUB1/Hsp70復(fù)合物特異的泛素化p-tau，顯示磷酸化是tau泛素化途徑的一個(gè)信號(hào)，增加Hsp70后tau含量水平急劇減少，表明STUB1/Hsp70能促進(jìn)tau的降解。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明［13］，上調(diào)STUB1的水平能減少tau的集聚，而敲除STUB1則會(huì)導(dǎo)致p-tau在大腦中的集聚［14］。另外，Hsp90不依賴于熱休克因子(heat shock factor 1，HSF1)的活性而能抑制p-tau水平，其中一個(gè)關(guān)鍵因素是STUB1蛋白調(diào)控作用。高親和性的Hsp90/STUB1復(fù)合物識(shí)別并選擇性的降解p-tau蛋白［18］。這些結(jié)果提示，STUB1在降低tau過磷酸化過程中起著重要作用，能阻止tau相關(guān)細(xì)胞蛋白的毒性。因此可以通過STUB1蛋白調(diào)控作用調(diào)控tau蛋白的磷酸化集聚，其可以為我們治療和tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供一種新的靶點(diǎn)。

Hsp90/STUB1復(fù)合物及其候選蛋白存在應(yīng)激反應(yīng)的回饋機(jī)制，進(jìn)而調(diào)控tau的磷酸化［19］。細(xì)胞激酶Akt是Hsp90復(fù)合物的候選蛋白，并且可以通過Hsp90抑制子格爾德霉素(geldanamycin，GA)抑制 Hsp90 ATPase活性來降解 Hsp90復(fù)合物。泛素連接酶STUB1通過泛素化途徑降解Akt，并主要依賴于Hsp90復(fù)合物。然而，在應(yīng)激作用下(Hsp90 ATPase活性被抑制的時(shí)候)，Akt直接通過調(diào)控Hsp90/STUB1復(fù)合物或與候選蛋白競爭結(jié)合tau，同樣能阻止STUB1誘導(dǎo)tau泛素化和程序性降解。

β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)在 AD 的發(fā)病發(fā)展過程中起著重要的作用，降低Aβ的積累可以阻止AD病人的發(fā)病進(jìn)程［20］。Aβ的沉積是由于tau過表達(dá)和沒有受到淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)、presenilins和分泌酶的修飾所致［21］。Kumar等［22］發(fā)現(xiàn)在 MG132(蛋白酶體抑制劑)作用下，STUB1、Hsp70和holo-βAPP形成的復(fù)合物能穩(wěn)定存在;STUB1能增加細(xì)胞holo-βAPP表達(dá)水平，保護(hù)它免受氧化應(yīng)激和降解。另外，用siRNA技術(shù)檢測，STUB1和HSP(特別是Hsp70)相互作用能加速Aβ的清除以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，并影響Aβ的代謝。Perucho等［23］發(fā)現(xiàn) STUB1/HSP70在APP/PK+/-和APP/PK-/-小鼠中含量增加。Oddo等［24］在轉(zhuǎn)基因小鼠3xTg-AD中，用遺傳學(xué)和免疫學(xué)的方法研究，選擇性降低Aβ42后顯著的延遲了tau病理途徑;Aβ積累能降低STUB1的表達(dá)，提高tau的水平，而提高STUB1的水平能減少Aβ積累，從而使tau水平降低。STUB1在連接Aβ和tau中起到關(guān)鍵作用。此外，研究表明STUB1在AD經(jīng)典模型SAMP8小鼠腦中與學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)表達(dá)異常，且能夠?qū)Χ喾N抗AD藥物積極應(yīng)答。因此，STUB1不僅是AD的新潛在靶標(biāo)［25］，對(duì)其他tau引起的神經(jīng)退行性疾病來說也是一個(gè)新的潛在靶標(biāo)。

2.2 STUB1和帕金森病 PD是一種常見的運(yùn)動(dòng)失能綜合癥，其主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退變。α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)是PD病的病理學(xué)指標(biāo)，能自我組裝，形成寡聚體，集聚于神經(jīng)元的Lewy小體，其泛素化和HSP70、HSP40 和 BAG 家族成員［26］相關(guān)。HSP70 和STUB1形成復(fù)合物和α-Syn病理途徑相關(guān)。寡聚體α-Syn具有毒性，STUB1能促進(jìn)TPR結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的蛋白酶體途徑和U-box介導(dǎo)的溶酶體途徑降解α-Syn蛋白，STUB1可以作為α-Syn蛋白酶體降解途徑和溶酶體降解的分子開關(guān)。然而，最近研究表明STUB1的共表達(dá)選擇性地降低α-Syn寡聚體，在TRP依賴性結(jié)構(gòu)域降低毒性，并不依賴于U-box［27］。推測STUB1主要是通過蛋白酶體途徑降解α-Syn。

另外，富含亮氨酸的重復(fù)序列激酶2(leucine-rich repeat kinase-2，LRRK2)基因突變是引起PD的最常見原因。這些突變會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，控制LRRK2的表達(dá)能降低這些毒性。STUB1的過表達(dá)能保護(hù)LRRK2突變引起的毒性，敲除STUB1則增強(qiáng)LRRK2突變引起的毒性。而且，HSP90和LRRK2形成復(fù)合物，并通過Hsp90抑制子格爾德霉素抑制HSP90分子伴侶活性，導(dǎo)致LRRK2蛋白酶體降解。因此，增加STUB1 E3連接酶活性和沉默HSP90分子伴侶活性能阻止 LRRK2 的毒害作用［28-29］。

2.3 STUB1和麥-考二氏綜合征 MKKS是人類常染色體隱性遺傳疾病。MKKS基因的突變同樣能引起B(yǎng)BS(Bardet-Biedlsyndrome，BBS)綜合癥。STUB1和與其結(jié)合的分子伴侶，包括HSP70/Hsc70和HSP90，能有效的識(shí)別MKKS突變體(MKKS突變體具有異常構(gòu)象)并且通過STUB1介導(dǎo)依賴性的分子伴侶降解是MKKS/BBS疾病的主要特征［16］。另外，通過RNAi適當(dāng)敲除STUB1能適度抑制MKKS突變體的降解。所以，調(diào)控STUB1蛋白可以控制MKKS。

2.4 STUB1和亨廷頓病 HD的特征表現(xiàn)為動(dòng)機(jī)、認(rèn)知、行為能力的混亂，其是由于亨廷頓基因(huntingtin)的N-末端的CAG重復(fù)序列異常增加［30］。huntingtin的致病機(jī)制目前尚不清楚。突變的huntingtin基因與聚谷氨酰胺鏈產(chǎn)生原纖維絲沉積，改變了其在細(xì)胞質(zhì)中的定位，并產(chǎn)生包涵體，改變基因轉(zhuǎn)錄和突觸傳遞，削弱線粒體活性，激活胱門蛋白酶和其它的細(xì)胞凋亡分子前體。huntingtin的突變削弱蛋白酶體系統(tǒng)和選擇性蛋白的降解。STUB1及其泛素化連接酶通過STUB1過表達(dá)導(dǎo)致突變的polyQ修飾的蛋白加劇泛素化，降解大量的聚谷氨酰胺蛋白［17］。

3 STUB1的其它功能

STUB1蛋白的表達(dá)控制Smad1/Smad4蛋白水平可以調(diào)控SMAD介導(dǎo)的信號(hào)，以調(diào)控(封閉 )TGF-β/BMP誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［31］。STUB1改造成熟的芳(香)烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)復(fù)合物，并能介導(dǎo)AhR和hsp90在體外泛素化［32］，以提高細(xì)胞對(duì)環(huán)境的毒性適應(yīng)。hESTB1B(human evershorter telomeres 1B)受PFA介導(dǎo)，并依賴磷酸化方式與組蛋白脫乙?；?(histone deacetylases，HDACs)相互作用。而且HDAC8的磷酸化通過E3泛素連接酶STUB1與Hsp70結(jié)合來調(diào)控 hEST1B［33］。STUB1和 Runx1(造血干細(xì)胞的產(chǎn)生和維持的關(guān)鍵因子)相互作用，并依賴分子伴侶Hsp70/90降解Runx1。推測STUB1作為E3泛素連接酶，其通過泛素化和降解機(jī)制調(diào)控Runx1蛋白的穩(wěn)定性依賴于Hsp70/90［34］。

4 小結(jié)

綜上所述，STUB1蛋白作為分子伴侶，是泛素連接酶類似物，具有的泛素連接酶活性，在異常蛋白降解的復(fù)合物中起著分子開關(guān)的作用。STUB1在參與細(xì)胞蛋白的質(zhì)量控制、提高細(xì)胞對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性、使機(jī)體免受神經(jīng)退行性疾病困擾中起著重要的作用。另外，STUB1通過突變各種錯(cuò)誤折疊的疾病蛋白能抑制細(xì)胞的集聚和死亡，在聚谷氨酰胺疾病模式的轉(zhuǎn)基因小鼠中能減緩疾病的惡化［35-36］。STUB1蛋白可能直接與野生型p53分子伴侶結(jié)合，使得p53維持野生型狀態(tài)，同時(shí)使突變的p53恢復(fù)天然折疊狀態(tài)［37］。所以，STUB1作用機(jī)制和功能的闡明將有助于開拓神經(jīng)退行性疾病研究新思路，STUB1蛋白可能成為神經(jīng)退行性疾病治療的潛在新靶標(biāo)。

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