李桂林，梁尚棟

(南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，江西南昌 330006)

糖尿病并發(fā)癥可涉及全身各重要器官，包括糖尿病腎病、糖尿病心血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變等。2型糖尿病是一個慢性炎癥過程，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的病理生理基礎(chǔ)是視網(wǎng)膜及神經(jīng)血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血液供應(yīng)不足而引發(fā)。血清趨化因子配體5(CCL5)水平及趨化因子受體5(CCR5)基因多態(tài)性或表達與糖尿病腎病和心血管病變等并發(fā)病相關(guān)。本文主要綜述CCL5、CCR5在糖尿病腎病和心血管病變中的作用，有助于對糖尿病發(fā)病機制的認識。

1 CCL5及其受體CCR5的生物學(xué)特征

趨化因子(chemokines)是一組能夠趨化細胞定向移動的小分子細胞因子，可吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)［1］。趨化因子是一類小分子堿性蛋白，由70～125個氨基酸組成，分子量6～14 ku不等。迄今為止至少已發(fā)現(xiàn)50余種趨化因子，根據(jù)其N端半胱氨酸殘基的位置和數(shù)目可將趨化因子分為4個亞族:C、CC、CXC和CX3C。CC趨化因子有4個保守的半胱氨酸，前2位半胱氨酸近鄰，有CCL1-28個成員。趨化因子通過與細胞表面的特異性受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。趨化因子受體屬G蛋白偶聯(lián)受體，具有7個跨膜片斷，主要表達于骨髓來源的各白細胞亞群，同時也表達于上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞等類型的細胞上。目前已鑒定的趨化因子受體有20余種，趨化因子受體根據(jù)其結(jié)合的配體不同也分為4個亞家族:C趨化因子受體(CR)、CC趨化因子受體(CCR)、CXC趨化因子受體(CXCR)和 CX3C趨化因子受體(CX3CR)［2］。在1個亞家族內(nèi)能激活某一特定趨化因子受體的往往不止一種趨化因子，但也存在少量特定的受體/配體對［2］。趨化因子及其受體由于其廣泛的細胞來源和生物學(xué)效應(yīng)，在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用［1］。趨化因子通過與受體結(jié)合在某種程度上促進了各種炎癥性疾病以及各種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。因而通過抑制趨化因子及其受體結(jié)合可在一定程度上抑制相關(guān)疾病的發(fā)生。

CCL5，又被稱為 RANTES(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted)，即調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌活性的因子，是CC趨化因子(β型)亞家族的成員之一。CCL5基因定位于人17qll-32染色體上，基因長度為7.1 kb，含有2個內(nèi)含子和3個外顯子，在NH2末端有2個并列的半胱氨酸殘基，啟動子區(qū)有核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的結(jié)合位點。CCL5活性形式為單體，是一種參與免疫調(diào)節(jié)及炎癥過程的分泌蛋白。CCL5主要通過3種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮其生物學(xué)作用，其中CCR5和CCR1受體與CCL5有高親和力，CCR3受體與CCL5有中等親和力，在由不同抗原導(dǎo)致的性質(zhì)和部位各異的免疫反應(yīng)中，CCL5和上述受體選擇性結(jié)合，表現(xiàn)為不同的功能，CCR3主要表達于過敏性炎癥相關(guān)的免疫細胞。體內(nèi)多種細胞如血小板、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、腎臟及角膜基質(zhì)細胞等均可產(chǎn)生CCL5［3］。CCL5主要通過分布于單核細胞、T細胞、B細胞以及嗜酸性粒細胞上的CCR1和CCR5傳導(dǎo)信號、趨化內(nèi)皮細胞間的黏附及發(fā)揮免疫應(yīng)答。CCL5所引起的嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞脫粒，能刺激T淋巴細胞增生。CCL5、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等CC趨化因子可以激活和誘導(dǎo)單核細胞和巨噬細胞在胰腺郎格罕小島的募集，從而誘發(fā)多種生物活性物質(zhì)的釋放，如補體成分、白細胞介素1(IL-1)、干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及活性氧成分等，在胰島局部形成炎癥反應(yīng)，并進一步損傷胰島β細胞的分泌功能，最終導(dǎo)致1型糖尿病。胰腺組織表達CCL5，CCL5的表達與胰島β細胞功能呈負相關(guān)，2型糖尿病患者外周血CCL5濃度增加，應(yīng)用胰島素治療后血清CCL5水平明顯下降［4－5］。

CC趨化因子受體5(CCR5)為細胞膜蛋白，是趨化因子受體的一種亞型，主要表達于記憶和效應(yīng)T淋巴細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞［6－7］，是活性Thl淋巴細胞的表面標(biāo)志。CCR5基因位于染色體3p21，由4外顯子和2個內(nèi)含子組成。外顯子4包含開放閱讀框，但在4個外顯子的5'-UTR區(qū)有多種復(fù)雜的剪接，因此4個外顯子可產(chǎn)生多種CCR5轉(zhuǎn)錄本。該基因編碼由352個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為40.6 ku。轉(zhuǎn)錄受外顯子1上游和下游兩個不同的啟動子調(diào)控。下游啟動子包括外顯子1和3之間的內(nèi)含子區(qū)域，是多種轉(zhuǎn)錄因子(如STAT、NF-κB、AP-1、NF-AT和CD28RE)的結(jié)合位點。CCR5基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控具有細胞特異性，主要通過NF-κB和(或)cAMP/CREB途徑調(diào)控［8］。人、小鼠和大鼠CCR5 5'-UTR高度同源，提示不同種屬具有類似的保守調(diào)控區(qū)域。關(guān)于編碼序列，人CCR5與小鼠82%同源，與恒河猴98%同源。CCR5受體的有機小分子拮抗劑也有種屬特異性，如TAK-779(一種實驗化合物)對人和恒河猴的CCR5受體有類似的親和力，但對小鼠的CCR5受體的親和力非常低［9］。CCR5為β趨化因子CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL8(MCP-2)、CCL11(eotaxin)、CCL14a(HCC-1)和 CCL16(HCC-4)的共同受體［10］。Th1細胞相關(guān)趨化因子CCL3、CCL5和Th2相關(guān)的CCL4作為CCR5受體的配體與1型糖尿病動物模型的疾病發(fā)展密切相關(guān)［11］。非肥胖糖尿病(NOD)小鼠外周血T細胞的一個固有部位和所有β細胞都表達高水平CCR5。CCR5在效應(yīng)性T細胞的表達最為明顯，用抗CCR5抗體治療NOD小鼠，不能阻止早期胰島炎癥的發(fā)展，但可以阻止β細胞的破壞和糖尿病的發(fā)生，提示CCR5靶向干預(yù)治療的潛在作用［12］。

2 CCL5及其受體CCR5的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

由體內(nèi)多種細胞如血小板、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、腎臟及角膜基質(zhì)細胞產(chǎn)生的CCL5與表達在記憶和效應(yīng)T淋巴細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞表面的CCR5受體結(jié)合后，啟動調(diào)節(jié)CCR5信號的各種級聯(lián)反應(yīng)和細胞表面的表達信號:CCL5與CCR5結(jié)合后G蛋白異三聚體分離成α和βγ亞基，α亞基抑制腺苷酸環(huán)化酶，βγ亞基激活磷脂酶C(PLC)和磷酸肌醇3激酶(PI-3K)。βγ亞基解離后激活PLC和 PI-3K主要負責(zé)趨化，尤其是G蛋白βγ亞基對PLC的激活導(dǎo)致甘油二酯(DAG)和1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)的產(chǎn)生，繼而激活蛋白激酶 C(PKC)并引起細胞內(nèi)鈣離子的釋放。細胞內(nèi)釋放的鈣刺激富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(PYK2)，酪氨酸激酶2負責(zé)細胞運動和遷移，并可使有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶ERK1/2(細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)、p38和JNK(c-Jun氨基末端激酶)活化，它們的活化對T細胞增殖及細胞因子表達至關(guān)重要。由G蛋白βγ亞基激活的磷酸肌醇3激酶(PI-3K)可使參與細胞存活的蛋白激酶B(PKB/Akt)激活［13］;還可激活Rho GTP酶來調(diào)節(jié)肌動蛋白細胞骨架結(jié)構(gòu)，以及細胞黏附、極性和運動［7］。細胞表面表達:CCR5表達調(diào)控涉及受體脫敏、內(nèi)化和再循環(huán)或降解。這些機制可被PKC以受體/配體復(fù)合物異源磷酸化和通過G蛋白偶聯(lián)受體激酶同源磷酸化方式啟動［7］。磷酸化復(fù)合物結(jié)合到調(diào)節(jié)蛋白可啟動CCR5受體內(nèi)化。一旦配體被解離或降解，CCR5蛋白由核周內(nèi)涵體回收并去磷酸化，還可在細胞膜再次出現(xiàn)［14］。

3 CCL5及其受體CCR5與糖尿病腎病

CCL5是一種對顆粒細胞和T細胞強有力的趨化黏附劑，參與糖尿病腎病增強的慢性炎癥過程。CCL5表達在包括淋巴細胞、成纖維細胞、腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞。分子生物學(xué)研究證實NF-κB結(jié)合位點在CCL5基因的啟動子區(qū)。在腎臟通過NF-κB依賴性途徑、蛋白超載、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的增加可誘導(dǎo)腎小球系膜細胞、腎小管的CCL5上調(diào)［15］。對STZ誘導(dǎo)的糖尿病動物模型的研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病早期尿中TNF-α增高并伴腎臟早期改變，包括鈉儲留和腎臟萎縮，使用可溶性TNF抗體后，尿中TNF-α分泌下降，且可阻止鈉潴留和腎臟萎縮的發(fā)生，顯示TNF-α通過刺激遠曲小管鈉的重吸收致鈉潴留以及腎萎縮的發(fā)生，促使糖尿病腎病(DN)病理改變發(fā)生。多項研究顯示TNF-α能誘導(dǎo)系膜細胞、腎小管上皮細胞和纖維細胞表達CCL5。血管緊張素Ⅱ除直接刺激單核-巨噬細胞的浸潤外，還可通過調(diào)高CCL5水平間接地使單核-巨噬細胞在腎組織中大量浸潤，促進小管間質(zhì)損傷、纖維化及導(dǎo)致細胞增殖、細胞外基質(zhì)(ECM)成分的堆積，參與并加重DN病理發(fā)展過程。NF-κB作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，它以可誘導(dǎo)形式存在于所有有核細胞中，調(diào)控多種基因，特別是與炎癥免疫細胞趨化、浸潤、活化、增生、分泌等相關(guān)作用的基因調(diào)控，如白細胞介素(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8)、細胞間黏附分子等，并參與許多炎癥介質(zhì)的信號傳遞過程。DN的發(fā)病激活了NF-κB，NF-κB通過促使CCL5等趨化因子的表達導(dǎo)致糖尿病早期單核-巨噬細胞的浸潤，促使形成腎臟損害的病理變化，從而促進DN的發(fā)生、發(fā)展。CCL5直接引起T淋巴細胞募集到糖尿病腎臟的確切作用仍并不十分清楚。在1型糖尿病患者腎臟活檢發(fā)現(xiàn)球旁器有T細胞叢集［15］。

CCR5基因多態(tài)性在印度終末期腎病和日本糖尿病腎病患者2型糖尿病患者外周血單核細胞CCR5過表達［16-18］。對多種腎臟疾病患者腎活檢顯示腎小球CCR5陽性細胞與毛細血管外損傷和尿MIPS-1α/CCL3水平密切相關(guān)，而間質(zhì)CCR5陽性細胞主要是CD3+T細胞與間質(zhì)損傷和尿CCL5水平相關(guān)。NF-κB介導(dǎo)的MIP-1α-CCR5信號上調(diào)參與人新月形腎小球腎炎和胰島同種異體移植排斥反應(yīng)的發(fā)展。CCR5基因多態(tài)性在腎同種異體移植存活也有報道。在大鼠腎小球腎炎模型，CCR5受體拮抗劑AOP-RANTES能減少腎小球巨噬細胞浸潤的數(shù)量和膠原Ⅳ的沉積［19］。許多研究也證實了巨噬細胞、T細胞浸潤和免疫細胞在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中的作用［20－21］。通過針對CCR5的處理措施可抑制巨噬細胞和T細胞浸潤來改善糖尿病［22］。

4 CCL5及其受體CCR5與糖尿病心血管病變

2型糖尿病是一個慢性炎癥過程，白細胞遷移到內(nèi)皮下可引起動脈粥樣硬化，趨化因子及其受體在這一進程中起著至關(guān)重要的作用。CCL5是由包括與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的血小板在內(nèi)的多種細胞產(chǎn)生的趨化因子［23］。研究表明2型糖尿病動脈粥樣硬化患者血清CCL5、腫瘤壞死因子-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白hsCRP的濃度和外周血單核細胞、巨噬細胞表面CCR5的密度均較對照組明顯升高。胰島素治療后，這些細胞表面CCR5的表達明顯減少，血清中CCL5、腫瘤壞死因子-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白hsCRP水平下降。表明胰島素治療可能通過抑制炎癥過程而減輕糖尿病動脈粥樣硬化病變［5，24－25］。CCL3 和 CCL5 在動脈粥樣硬化病變中有表達，并且是促進白細胞募集至病變動脈的候選因子。急性心肌梗死(AMI)患者MCP-1、MIP-lα、CCL5較正常對照組明顯升高，伴有左心室功能不全的患者更高，且MIP-lα的水平和左心室舒張末期容積有明顯的相關(guān)性;提示MCP-1、MIP-lα、CCL5水平與AMI后左心室重塑有關(guān)。研究證實ST段抬高型AMI患者外周血中MCP-1、MIP-lα、CCL5水平明顯高于對照組。若能阻斷 MCP-1、MIP-lα、CCL5對 T細胞的趨化作用，即阻斷其與CCRl和CCR5的相結(jié)合，就可以減少AMI后T細胞的局部浸潤和T細胞介導(dǎo)的心肌損傷，減輕炎癥參與AMI后的心肌重塑。心肌缺血/再灌注損傷誘發(fā)CC型趨化因子CCL2、CCL3、CCL4 和 CCL5 同時表達［26］。CCRl基因敲除小鼠AMI后能夠減少中性粒細胞的浸潤，同時降低細胞凋亡，減輕心肌缺血/再灌注損傷，抑制AMI后心肌重塑和炎癥改變，從而改善心臟功能［27］。

儲存在血小板中的CCL5在血小板激活后釋放，在血小板P-選擇素存在的情況下，血小板衍生的CCL5可被固定在活化的血管內(nèi)皮細胞，從而引起單核細胞黏附和動脈粥樣硬化。內(nèi)膜病變的血管內(nèi)皮細胞和用Met-RANTES apoE－/－載脂蛋白E基因治療的血管內(nèi)皮細胞上都有CCL5的表達，CCL5的受體CCR1和CCR5的拮抗劑，可明顯減少血管內(nèi)膜形成和內(nèi)膜巨噬細胞浸潤。這種效應(yīng)可能主要是由于CCL5與CCR5結(jié)合而產(chǎn)生的，因為CCR5缺失的(而不是CCR1缺失)載脂蛋白E－/－小鼠顯示內(nèi)膜病變減輕［28］。除了內(nèi)膜巨噬細胞含量減少，CCR5缺失還可使血管平滑肌細胞上的抗炎細胞因子白細胞介素10(IL-10)上調(diào)，并與CD3+T淋巴細胞的減少有關(guān)。除了血小板P-選擇素，連接黏附分子A(JAM-A)也與內(nèi)皮細胞CCL5的沉積有關(guān)。JAM-A屬于免疫球蛋白IgG超家族，是內(nèi)皮細胞和上皮細胞緊密連接的組成部分。白細胞(包括單核細胞和中性粒細胞)經(jīng)內(nèi)皮遷移，受到內(nèi)皮JAM-A嚴(yán)格調(diào)控，JAM-A與β2整合素和白細胞上淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1相互作用。JAM-A在高脂血癥ApoE基因缺失小鼠血管內(nèi)皮細胞上表達上調(diào)，調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的白細胞聚集。此外，JAM-A也表達在血小板和嗜同種受體反應(yīng)的血小板，內(nèi)皮細胞JAM-A能使血小板黏附到受細胞因子刺激的內(nèi)皮細胞。有趣的是，在JAM-A－/－和載脂蛋白E－/－小鼠由電線誘導(dǎo)頸動脈損傷后管腔CCL5的表達明顯減少，這說明在JAM-A缺失的小鼠新生內(nèi)膜單核細胞募集受損和新生內(nèi)膜生長減少［29］。管腔CCL5的表達減少是由于在JAM-A缺失時造成血小板衍生CCL5在內(nèi)皮沉積缺陷。在心臟異體移植血管病變，單核細胞浸潤的冠狀動脈、微血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞內(nèi)膜CCL5的表達增強。此外，在心臟和主動脈移植的大鼠模型中CCL5及其受體CCR5與干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白CXCR3和MCP-1-CCR2，在新生內(nèi)膜形成過程中動脈管壁選擇性地上調(diào)。心臟異體移植血管病變小鼠模型使用CCL5受體CCR1和CCR5拮抗劑Met-RANTES處理能減少內(nèi)膜生長和血管壁單核細胞浸潤。Met-RANTES可延緩高脂血癥大鼠粥樣硬化的發(fā)展［30］。

Cavusoglu等［23］評估基礎(chǔ)血漿CCL5的水平對已知或疑似冠心病患者預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)低基礎(chǔ)血漿CCL5水平是糖尿病心臟死亡率的獨立預(yù)測因素。在對2型糖尿病或無2型糖尿病的韓國男性冠心病患者的趨化因子CCL5-28C＞G和-403G＞A啟動子多態(tài)性、血清CCL5濃度與冠心病患病關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)血清CCL5的濃度與-403G＞A呈相關(guān)性，血清CCL5與 C-反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)呈正相關(guān)。趨化因子CCL5-403A等位基因與降低血清CCL5濃度相關(guān)，從而減少冠心病的風(fēng)險［31］。對日本人動脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)的遺傳危險因素與高血壓、高膽固醇和糖尿病進行基因多態(tài)性分析表明CCL5-403G＞A基因多態(tài)性與ACI有關(guān)［32］。

5 CCL5及其受體CCR5與糖尿病其他病變

高糖可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細胞CCL5(RANTES)的分泌增加［33］。糖尿病患者玻璃體的干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP)-10、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)上調(diào)，血清巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1β、CCL5和VEGF上調(diào)，提示血管生成和炎癥反應(yīng)在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［34］。在高危糖尿病增生性視網(wǎng)膜病患者，全視網(wǎng)膜光凝固法造成短暫的黃斑水腫的惡化與促炎癥細胞因子IL-6和CCL5密切相關(guān)［35］。

糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清CCL5、E-選擇素、黏附分子和血小板衍生生長因子(PDGF)上調(diào)，提示糖尿病周圍神經(jīng)病變與炎癥和內(nèi)皮細胞功能損傷的生物標(biāo)志物增加有關(guān)［36］。

綜上所述，炎癥反應(yīng)與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中趨化因子5及其受體CCR5均與糖尿病及其并發(fā)癥有密切關(guān)系，但其具體作用機制尚不清楚。CCL5及其受體CCR5與糖尿病的一些危險因素和其他一些已知參與糖尿病發(fā)生發(fā)展過程的炎癥因子是否有一定的相關(guān)性也需要進一步研究。因此，研究CCL5及其受體CCR5的生物學(xué)特性及病理作用對于進一步闡明糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展機制有著重要的意義。CCL5及其受體CCR5的研究工作可為糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供新的靶點。

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