李小鷹

回顧2010年有幾項(xiàng)重要的慢性心力衰竭臨床研究揭曉，其結(jié)果對(duì)慢性心力衰竭的治療靶點(diǎn)、藥物治療與器械治療的思路均帶來(lái)了新的啟示，有可能影響到今后的心力衰竭診治指南。本文就此進(jìn)行介紹與點(diǎn)評(píng)。

1 心率升高仍是心力衰竭治療的重要靶點(diǎn)，減慢心率可以改善心力衰竭患者的預(yù)后

伊伐布雷定與慢性心力衰竭患者的預(yù)后(Ivabradine and outcomes in chronic heart failure，SHIFT)研究［1］，是迄今為止規(guī)模最大的慢性心力衰竭預(yù)后研究，對(duì)37個(gè)國(guó)家6505例心率≥70次/分的中、重度心力衰竭患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入減慢心率藥物伊伐布雷定，平均隨訪23個(gè)月，結(jié)果顯示:與安慰劑相比，主要終點(diǎn)(心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn))降低18%(P＜0.0001)，因心力衰竭死亡或住院的風(fēng)險(xiǎn)均降低26%。納入SHIFT研究的患者均已經(jīng)接受指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑(BBC)、利尿劑和醛固酮受體拮抗劑的比率分別是91%、89%、84%和61%，在此基礎(chǔ)上加服伊伐布雷定后預(yù)后仍然顯著改善，且耐受性良好。

SHIFT研究的啟示是:①再次證實(shí)心率升高是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素，本研究竇性心率＞70次/分的心力衰竭患者基線心率與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，安慰劑組患者基線心率每增加1次/分，主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加3%;每增加5次/分，主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加16%;②再次證實(shí)減慢心率可以改善心力衰竭患者的預(yù)后，而以往僅有β受體阻滯劑的資料(34個(gè)涉及19209例心力衰竭患者的研究薈萃分析)顯示心率降低與死亡風(fēng)險(xiǎn)降低呈正比(心率每降低12次/分，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%);③證實(shí)心力衰竭患者在推薦標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定能帶來(lái)進(jìn)一步獲益。SHIFT研究是伊伐布雷定在心力衰竭治療中首個(gè)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，按照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)指南推薦評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有可能在隨后更新的心力衰竭治療指南中給予Ⅱa類推薦。

2 醛固酮受體拮抗劑依普利酮可以改善輕度收縮性心力衰竭患者的生存率

依普利酮治療輕度收縮性心力衰竭患者研究(Eplerenone in mild patients hospitalization and survIval study in heart failure，EMPHASIS-HF)［2］，入選2737例紐約心功能分級(jí)(NYHA)Ⅱ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35%心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依普利酮(醛固酮受體拮抗劑)50mg/d，隨訪平均21個(gè)月，結(jié)果與安慰劑相比:心血管死亡和住院聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%(HR 0.63，95% 可信區(qū)間0.54～0.74，P＜0.001)，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%(HR 0.76，95%可信區(qū)間0.61～0.91，P=0.01);血鉀＞5.5mmol/L的比率增高(11.8% 比7.2%，P＜0.001)，血鉀＞6.0mmol/L的比率相似(2.5% 比1.9%，P=0.26)，高血鉀導(dǎo)致的撤藥率為1.1%。

EMPHASIS-HF研究結(jié)果填補(bǔ)了一個(gè)空白，因?yàn)橄惹暗膬蓚€(gè)醛固酮受體拮抗劑研究，一個(gè)EPHESUS是入選急性心肌梗死3～14天心力衰竭患者，另一個(gè)RALES是入選NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)的患者，結(jié)果死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低與本次相似。EMPHASIS-HF研究證明了依普利酮對(duì)于輕度收縮性心力衰竭患者的明顯療效，這個(gè)結(jié)果有可能影響心力衰竭指南相關(guān)內(nèi)容的修定。值得注意的問(wèn)題是高血鉀，先前的研究同樣如此，EPHESUS研究中血鉀＞6.0mmol/L的比率為5.5%，而RALES的先導(dǎo)研究中高血鉀的發(fā)生率為13% ～20%。由于潴鉀是依普利酮的藥理作用所致，因此可以通過(guò)合用利尿劑來(lái)避免。重要的是心力衰竭患者應(yīng)用依普利酮時(shí)必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，根據(jù)腎功能和電解質(zhì)情況用藥。

3 重組腦鈉肽奈西立肽僅能中度改善失代償心力衰竭患者呼吸困難癥狀

奈西立肽對(duì)失代償心力衰竭的短期臨床療效(Acute study of clinical effectiveness of nesiritide in decompensated heart failure，ASCEND-HF)研究［3］，入選 7141例失代償心力衰竭患者，治療組奈西立肽負(fù)荷量 2 μm/kg，繼以0.01 μm/(kg·min)維持7天，觀察用藥后6 h和24 h呼吸困難改善率，及30天全因死亡率和心力衰竭再住院率。結(jié)果與安慰劑組相比，奈西立肽組6 h呼吸困難改善率明顯增高(44.5%比42.1%，P=0.03)。然而，用藥后24 h呼吸困難改善率(RR 1.1，95%可信區(qū)間1.03～1.19)、用藥后30天死亡率(RR 0.90，95%可信區(qū)間0.71～1.14)和心力衰竭住院率(RR 0.99，95%可信區(qū)間0.82～1.19)均無(wú)明顯改善。結(jié)果還顯示，奈西立肽組腎功能［腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)和血肌酐］無(wú)減低，但低血壓的發(fā)生率增高(26.6% 比15.3%，P＜0.001)。

此前的臨床研究薈萃分析顯示:奈西立肽組與非奈西立肽組比較呼吸困難癥狀可以中度改善，但30天死亡率有增高趨勢(shì)(P=0.059)，腎功能惡化患者比例增高(RR 1.52，95%可信區(qū)間 1.16～2.0，P=0.003)。ASCEND-HF是迄今規(guī)模最大的奈西立肽隨機(jī)雙盲臨床研究，其新的發(fā)現(xiàn)是:腎功能沒(méi)有惡化，30天全因死亡率和30天心力衰竭再住院率也無(wú)改善。用藥6 h后呼吸困難的改善率有明顯增高，但是沒(méi)有達(dá)到設(shè)計(jì)(P＜0.0025才算差異顯著)的要求。雖然腎功能沒(méi)有發(fā)現(xiàn)惡化，但是用藥后低血壓的問(wèn)題值得注意，奈西立肽組26.6% 患者發(fā)生低血壓，其中出現(xiàn)低灌注癥狀者為7.1%，這有可能減弱了總體藥物療效。ASCEND-HF研究提示奈西立肽應(yīng)用中必須注意導(dǎo)致低血壓的因素(如血容量，用藥劑量，合用藥物情況等)以避免低血壓的發(fā)生。奈西立肽的臨床療效究竟如何尚需更多的研究資料證實(shí)。

4 輕中度心力衰竭患者給予埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器聯(lián)合心臟再同步化治療可以改善生存率

再同步化—除顫治療輕中度心力衰竭(Resynchronization-defibrillation for ambulatory heart failure trial，RAFT)研究［4］，入選1798例輕中度(NYHAⅡ～Ⅲ級(jí))心力衰竭和左室功能障礙的患者(LVEF≤30%，QRS≥120 ms，或起搏QRS≥200 ms)，在接受藥物和埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心臟再同步化治療(CRT)，隨訪40個(gè)月，ICD聯(lián)合CRT治療組與單用ICD組相比，全因死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)下降25%(HR 0.75，95%可信區(qū)間0.64～0.78)，其中，女性、QRS≥150 ms、LVEF＜20%、左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)、糖尿病患者受益更明顯。該結(jié)果提示，對(duì)于輕中度心力衰竭患者，ICD聯(lián)合CRT治療是一種有價(jià)值的治療方式。

RAFT-HF研究并不是首次將入選對(duì)象擴(kuò)大到輕中度心力衰竭患者的研究。2009年以前相似的兩項(xiàng)重要研究MADIT-CRT和REVERSE的入選對(duì)象為NYHA I～Ⅲ級(jí)患者，結(jié)果顯示心力衰竭癥狀減輕，心力衰竭住院率減低，生活質(zhì)量提高。這兩項(xiàng)結(jié)果導(dǎo)致了歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)的器械治療慢性心力衰竭指南相關(guān)內(nèi)容的修訂。如2005ACC/AHA，ESC指南推薦:在已接受充分規(guī)范藥物治療仍然LVEF≤35%、竇性節(jié)律、NYHAⅢ級(jí)或能活動(dòng)的Ⅳ級(jí)患者，若心臟不同步即近期QRS≥120 ms則應(yīng)當(dāng)接受CRT(聯(lián)合或不聯(lián)合ICD)治療，除非有禁忌證(I-A)。而2010年ESC心臟再同步化治療指南更新推薦:CRT尤其是CRT-D用于下列患者(I-A):在優(yōu)化藥物治療下NYHAⅡ級(jí)、LVEF≤35%、QRS≥150 ms、竇性節(jié)律。ESC更新指南放寬了器械治療慢性心力衰竭的適應(yīng)證，將經(jīng)過(guò)優(yōu)化藥物治療的NYHAⅡ級(jí)且寬QRS波的患者也列入適應(yīng)證，使器械治療成為心力衰竭二級(jí)預(yù)防的策略之一，是一項(xiàng)重大的進(jìn)展。雖然RAFT-HF并非首次擴(kuò)大適應(yīng)證，然而與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果不同的是首次證實(shí)了ICD聯(lián)合CRT治療可以明顯降低NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)患者的全因死亡率(HR 0.75，95%可信區(qū)間0.62～0.91，P=0.003)，其中NYHAⅡ級(jí)患者結(jié)果同樣明顯(HR 0.71，95%可信區(qū)間0.56～0.91，P=0.006)。盡管如此，我國(guó)的慢性心力衰竭診斷治療指南尚未隨之進(jìn)行修改，適應(yīng)證仍是NYHAⅢ級(jí)或能活動(dòng)Ⅳ級(jí)、LVEF≤30%的患者。在今后此項(xiàng)指南的修訂中需要考慮的問(wèn)題:一是器械治療價(jià)格昂貴，NYHAⅡ級(jí)的患者常可無(wú)明顯癥狀且能正常生活，20～30萬(wàn)元人民幣的治療費(fèi)用是否能被接受;二是技術(shù)操作要求高，CRT或CRT-D三腔起搏導(dǎo)管的置入如果不到位則無(wú)法實(shí)現(xiàn)再同步化;三是僅有RAFT-HF研究證實(shí)了隨訪40個(gè)月全因死亡率的降低，尚需更多的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果資料。

［1］Swedberg K，Komajda M，Bohm M，et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure(SHIFT):a randomised placebo-controlled study.Lancet，2010，376(9744):875-885.

［2］Zannad F，McMurray JJ，Krum H，et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.N Engl J Med，2011，364(1):11-21.

［3］ASCEND-HF study Clinical trial results database:Nesiritide-vasodilators therapy for heart failure.http://www.trialresultscenter.org/study7337-ASCENDHF.htm.

［4］Tang AS，Wells GA，Talajic M，et al.Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure.N Engl J Med，2010，363(25):2385-2395.