張惠欣 劉影諾

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011）

甲型H1N1流感（簡(jiǎn)稱甲流）是由變異后的新型甲流病毒所引起的急性呼吸道傳染病[1]。孕產(chǎn)婦為甲流的高危人群，一旦感染病情往往迅速發(fā)展，甚至危及母兒生命，因此如何預(yù)防和及時(shí)治療妊娠合并甲流患者受到全社會(huì)的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)將妊娠期感染甲流病毒患者的診斷、治療和預(yù)防綜述如下。

1 妊娠合并甲流的診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期婦女患甲流患者的臨床表現(xiàn)與普通人群相似[2,3]，由于臨床癥狀非特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果滯后，目前大多數(shù)專家建議在疫情區(qū)只要出現(xiàn)感冒癥狀的孕產(chǎn)婦首先考慮甲流，無(wú)需等待檢驗(yàn)結(jié)果。本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)甲流診療方案（2010年版）的通知，主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。符合下列情況即確診：出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)，同時(shí)有以下一種或幾種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果：①采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（real-time RT-PCR）檢測(cè)甲流病毒核酸陽(yáng)性；②分離到甲流病毒；③雙份血清甲流病毒的特異性抗體水平呈4倍或4倍以上升高。

2 妊娠合并甲流的治療

甲型H1N1流感目前治療仍采用抗病毒、預(yù)防細(xì)菌感染、防治并發(fā)癥等綜合處理措施。

2.1 抗病毒藥物的應(yīng)用

Tanaka等[4]研究顯示，甲型H1N1流感病毒目前對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋（oseltamivir）、扎那米韋（zanamivir）敏感，妊娠期及哺乳期應(yīng)用是安全的，被列為首選的抗病毒藥物。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）最新指南建議[5]，在流感爆發(fā)期間妊娠婦女一旦出現(xiàn)流感癥狀，無(wú)論孕齡如何，均宜盡早開(kāi)始抗病毒治療。鑒于孕期甲型H1N1病毒的特殊性，美國(guó)CDC建議對(duì)妊娠合并甲流的患者在起病48h以內(nèi)給予抗病毒治療可明顯縮短病程、減輕癥狀，即使起病超過(guò)48h，也應(yīng)盡快給予抗病毒治療，以減輕病情嚴(yán)重程度、降低病死率，Jain等[6]的研究結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)，另有資料顯示若在癥狀發(fā)作24h內(nèi)服藥，病程可縮短40%，疾病的嚴(yán)重性降低25%，病毒滴度下降40%。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用奧司他韋可降低流感患者出現(xiàn)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，也可減少患者住院治療的概率。有資料顯示人類細(xì)胞不含有神經(jīng)氨酸酶，因此該藥對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響是不存在或非常小的。清開(kāi)靈現(xiàn)在也列為治療甲型HIN1流感的有效藥物。

2.2 抗生素的應(yīng)用

在既往的病毒性肺炎導(dǎo)致患者死亡的尸解結(jié)果中往往發(fā)現(xiàn)合并有細(xì)菌性肺炎[7]。目前，甲流病毒感染是否合并細(xì)菌性感染尚缺乏有力的證據(jù)，美國(guó)CDC報(bào)道，重癥甲流患者死亡的病理結(jié)果顯示合并肺炎鏈球菌和耐甲氧金黃色葡萄球菌[8]，當(dāng)臨床上出現(xiàn)感染的癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，即使沒(méi)有細(xì)菌感染的直接證據(jù)（血、尿或痰培養(yǎng)結(jié)果），也應(yīng)開(kāi)始抗感染治療[9]，Acs等[17]的研究表明，流感本身并不會(huì)引起胎兒畸形，但流感所引起的母體發(fā)熱癥狀很可能是引起胎兒神經(jīng)管發(fā)育異常的主要原因，故甲流孕婦有使用抗生素指征，但有資料提示在病程早期應(yīng)慎重使用廣譜抗生素，以避免嚴(yán)重的菌群失調(diào)。而趙琪彥等[10]認(rèn)為，C-反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)聯(lián)合檢測(cè)可作為臨床早期判斷細(xì)菌感染還是病毒感染，是決定是否對(duì)甲流患者進(jìn)行抗生素治療的指標(biāo)。

2.3 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素具有明顯的抗炎及免疫抑制作用，可有效減少肺間質(zhì)和肺實(shí)質(zhì)的炎性反應(yīng)，預(yù)防肺間質(zhì)纖維化，但對(duì)重癥甲流患者是否使用激素治療目前意見(jiàn)尚不統(tǒng)一。WHO關(guān)于H1N1病毒感染治療指南建議不主張常規(guī)使用激素治療。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)病情進(jìn)展迅速，有嚴(yán)重肺炎并有急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征趨勢(shì)時(shí)，可給予小劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療，有研究顯示，其雖不能降低病死率，但可明顯改善低氧血癥和肺順應(yīng)性，縮短患者的休克時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間[11]，但建議氧合改善后及時(shí)減量甚至停藥。孫文超等[12]研究中對(duì)5例妊娠合并甲流重癥患者使用糖皮質(zhì)激素治療，均為小劑量、單次用藥，隨訪未見(jiàn)孕婦及圍生兒有明顯藥物不良反應(yīng)及出生缺陷，得出對(duì)于重癥病例使用小劑量糖皮質(zhì)激素是有使用指征的。另有文獻(xiàn)提示，激素可促進(jìn)病毒復(fù)制，導(dǎo)致感染擴(kuò)散，因此使用過(guò)程中需嚴(yán)密注意不良反應(yīng)。

2.4 氧療和呼吸支持治療

當(dāng)有缺氧征象或血氧指數(shù)異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)給氧，無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣。多數(shù)原發(fā)性流感肺炎需要通氣支持，對(duì)于機(jī)械通氣的應(yīng)用，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[13,14]：在早期呼吸道分泌物不多時(shí)，可采用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣；保持有效的目標(biāo)氧合狀態(tài)是治療的中心環(huán)節(jié)，如2h內(nèi)無(wú)創(chuàng)通氣不能有效地改善氧合狀態(tài)，或病情加重、呼吸道分泌物排出不暢、肺部感染無(wú)法控制，建議盡早實(shí)施有創(chuàng)通氣治療。機(jī)械通氣支持治療是力求改善缺氧的一項(xiàng)重要措施，但研究病理結(jié)果顯示甲流肺炎患者肺內(nèi)的改變以解剖分流和氣體交換障礙為主，使機(jī)械通氣難以改善低氧血癥，對(duì)此類患者，國(guó)外報(bào)道體外膜肺氧合（ECMO）可以有效改善機(jī)械通氣治療無(wú)效的低氧血癥[15]。對(duì)機(jī)械通氣治療有效的患者，應(yīng)盡量避免和及時(shí)處理與機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥。有資料顯示，妊娠合并甲流患者的給氧指征應(yīng)放寬，做到早給氧，以利于孕期高代謝時(shí)耗氧增加的需求。

2.5 產(chǎn)科處理

關(guān)于甲型H1N1流感病毒是否可以通過(guò)胎盤傳播給胎兒目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但有研究發(fā)現(xiàn)此種病毒本身并不會(huì)造成胎兒畸形[16]。甲型H1N1流感輕癥患者經(jīng)積極治療后病情穩(wěn)定，可根據(jù)孕周或個(gè)人意愿決定是否繼續(xù)妊娠，盡量減少醫(yī)源性早產(chǎn)，提高新生兒存活率；重癥患者治療甲流的同時(shí)是否終止妊娠及終止妊娠的時(shí)機(jī)需根據(jù)孕婦全身狀況、孕周大小及新生兒存活力來(lái)綜合判斷。一般認(rèn)為重癥病例因內(nèi)科合并癥影響心肺功能，繼續(xù)妊娠對(duì)母胎不利，應(yīng)盡早終止妊娠，尤其是妊娠晚期患者[18]。對(duì)于危重癥孕婦患者，應(yīng)及時(shí)正確使用機(jī)械通氣支持及適時(shí)終止妊娠，對(duì)肺部損害較嚴(yán)重、氧合指數(shù)＜200，或有合并癥者，不論孕周大小，必須盡早終止妊娠，這樣能夠增加肺的有效工作空間，減輕全身各個(gè)臟器的負(fù)擔(dān)，改善病情。關(guān)于終止妊娠的方式，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為孕期甲流患者心肺負(fù)擔(dān)加重，陰道分娩可能性小，剖宮產(chǎn)可能更有利于胎兒和產(chǎn)婦。且有文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠中晚期甲流重癥和危重癥患者應(yīng)及時(shí)以剖宮產(chǎn)的方式終止妊娠，而不必拘泥于是否有產(chǎn)科指征[19]。

3 妊娠合并甲流的預(yù)防

WHO和美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）最新公告支持孕婦在流感流行期間可常規(guī)接種流感疫苗來(lái)預(yù)防感染。我國(guó)衛(wèi)生部也指出，妊娠中晚期婦女應(yīng)接種甲型H1N1流感疫苗，疫苗接種仍是預(yù)防甲型H1N1流感的有效途徑。Tamma等[20]及Broughton等[21]均指出妊娠期注射甲型H1N1流感滅活疫苗是安全的，其可降低不良妊娠的發(fā)生率、減輕約30%母嬰的發(fā)熱等流感癥狀。美國(guó)CDC建議，將妊娠婦女和衛(wèi)生保健工作者一起列為優(yōu)先接種人群，但其遠(yuǎn)期影響還需要進(jìn)一步隨訪。盡管有學(xué)者認(rèn)為在流感流行時(shí)什么孕周注射都是一樣的，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為懷孕3個(gè)月或6個(gè)月以上注射更為安全[22]，甚至有學(xué)者提出，為確保獲得免疫力，疫苗有必要在首次接種21天后再次接種[23]。

總之，妊娠婦女是甲型H1N1流感的高危人群，尤其是妊娠中晚期，起病急，進(jìn)展快，并發(fā)癥多，病死率高，孕期應(yīng)注意防護(hù)，一旦出現(xiàn)流感癥狀應(yīng)盡早用藥治療，對(duì)重癥及危重癥患者不失時(shí)機(jī)地采取以機(jī)械通氣為主的綜合治療措施，并盡早終止妊娠，是降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

[1]Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team,Dawood FS,Jain S,et al.Emergence of a Novel Swine-Origin In fl uenza A ( H1N1) Virus in humans[J].N Engl J Med,2009,18,360 (25):2605-2615.

[2]WHO.Human infection with new influenza A (H1N1 ) virus:clinical observations from Mexico and other affected countries,may 2009[J].Weekly Epidemiological Record,2009,84(2):185-196.

[3]Mahlmeister LR.Best practices in perinatal care prevention and treatment of novel influenza A (H1N1 ) virus during pregnancy and the immediate postbirth period[J].J Perinat Neonatal Nurs,2009,30(3): 307-311.

[4]Tanaka T,Nakaj ma K,Murashima A,et al.Safety of neuraminidase inhibitors against novel in fl uenza A (H1N1) in pregnant and breast feeding women[J].CMAJ,2009,181(1/2): 55-58.

[5]Jamieson DJ,Honein MA,Rasmussen SA,et al.H1N1 2009 in fl uenza virus infection during pregnancy in the USA[J].Lancet,2009,374(9688): 451- 458.

[6]Jain S,Kamimoto L,BramLey AM,et al .Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States,April-June 2009 [J].N Engl J Med,2009,361(8): 1935–1944.

[7]Morens DM,Taubenberger JK,Fauci AS.Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza:implications for pandemic influenza preparedness[J].J infect Dis,2008,198(7):962-970.

[8]CDC.Bacterial coinfections in lung tissue specimens from severe cases of 2009 pandemic in fl uenza A(H1N1)-United States,May-August 2009[J].MMWR,2009,58(38):1071-1074.

[9]CDC.Hospitalized patients with novel in fl uenza A (H1N1) virus infection- California,April-May,2009[J].MMWR,2009,58(19):536-541.

[10]趙琪彥,王培昌.甲型H1N1流感確診病例C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化及意義[J].河北醫(yī)藥,2011,33(1):43-44.

[11]Steinberg KP,Hudson LD,Goodman RB,et al.Ef fi cacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J].N Eng J Med,2006,354(16): 1671-1684.

[12]孫文超,王志華.孕婦感染甲型H1N1流感臨床特征及妊娠結(jié)局分析[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2011,40(3):110-114.

[13]宋志芳.小議機(jī)械通氣在危重?fù)尵戎袔讉€(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16(5): 398-400.

[14]Ventilation with lower ridal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[editorial][J].N Engl J Med,2000,342(18):1301-1308.

[15]Bishop JF,Murnane MP,Owen R.Australia s winter with the 2009 pandemic inf l uenza A (H1N1) virus [J].N Engl J Med,2009,361(27):2591-2594.

[16]喬寵,趙佼,毛明煥,等.早期抗病毒治療對(duì)妊娠合并重癥甲型H1N1流感患者圍產(chǎn)預(yù)后的影響[J].中國(guó)婦幼保健,2011,26(10):1566-1569.

[17]Acs N,Binhidy F,Puho E,et al.Maternal inf l uenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities in offspring[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2005,73(12):989.

[18]衛(wèi)生部辦公廳.孕產(chǎn)期婦女甲型H1N1流感防治指南(試行)[S].衛(wèi)發(fā)明電(2009)274號(hào).

[19]喬寵,毛明煥,趙佼,等.妊娠中晚期甲型H1N1流感病毒重癥及危重癥感染作為急診剖宮產(chǎn)指征的必要性[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2010,26(8):627-629.

[20]Tamma PD,Ault KA,Rio C,et al.Safety of influenza vaccination during pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol,2009,201(6):547-552.

[21]Broughton DE,Beigi RH,Switzer GE,et al.Obstetric health care Workers'attitudesand beliefs regarding influenza vaccinetion in pregnancy [J].Obstet Gynecol,2009,114(5):981-987.

[22]Centers for disease control and prevention Recommendation of the advisory committee on immunization [J].MMWR,2002,51(1):41-47.

[23]Centers for disease control and prevention.Safety of inf l uenza A(H1N1) 2009 monovalent vaccines - United States,October 1-November 24,2009 [J].MMWR,2009,58 (48): 1351-1356.