張 菊 方 峰

阿比多爾(arbidol)是前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的非核苷類抗病毒藥物，于1993年在俄羅斯首次上市[1]，在俄羅斯用于治療流行性感冒(流感)已有多年[2]。目前，阿比多爾的療效已經(jīng)得到國際專家的認(rèn)可和青睞，俄羅斯聯(lián)邦健康保健會及發(fā)展部已將此藥列為醫(yī)生無償醫(yī)療救助的處方藥和急救機(jī)關(guān)必備的藥物品種，并且已經(jīng)在日本和歐洲一些國家上市，在中國亦已獲準(zhǔn)上市。

阿比多爾具有廣譜抗病毒活性。近年來的研究[3～6]表明，阿比多爾對多種病毒包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、人鼻病毒、柯薩奇病毒(CV)、腺病毒(ADV)、非典型性肺炎病毒(SARS-CoV)、漢坦病毒(HTNV)、丙肝病毒(HCV)和乙肝病毒(HBV)等均具有抑制作用。近年來的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用研究都表明，阿比多爾在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的預(yù)防和治療方面均有明顯的作用，是有應(yīng)用前景的抗病毒藥物之一。

1 阿比多爾的藥理學(xué)特點(diǎn)

阿比多爾的化學(xué)名為6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽-水合物，具有獨(dú)特的藥理作用和良好的安全性。其作用機(jī)制主要是通過激活體內(nèi)2, 5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成。此外，阿比多爾還可誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)外試驗(yàn)表明[7]，阿比多爾對巨噬細(xì)胞的吞噬功能具有明顯的激活作用，對遲發(fā)型超敏反應(yīng)和宿主抗移植反應(yīng)等細(xì)胞免疫功能以及對環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的體液免疫功能均具有明顯的促進(jìn)作用。國內(nèi)亦有研究[8]表明，正常小鼠口服阿比多爾后可誘導(dǎo)IFN的產(chǎn)生，在給藥后18 h達(dá)高峰，并可增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)正常和免疫低下小鼠的非特異性免疫功能，增強(qiáng)其體液免疫和細(xì)胞免疫功能。

有學(xué)者分別用阿比多爾100、350和1 200 mg·kg-1·d-1對大鼠進(jìn)行連續(xù)4周的長期毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)100和350 mg·kg-1·d-1組大鼠的一般狀況、體重、進(jìn)食量、血液學(xué)、血液生化指標(biāo)、臟器重量系數(shù)和組織病理學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變，而1 200 mg·kg-1·d-1組對大鼠生長有可逆性抑制作用[9]。國外資料[10]顯示，大鼠和豚鼠以100～125 mg·kg-1·d-1分別口服2和6個(gè)月；兔以50 mg·kg-1·d-1口服2個(gè)月和狗以25 mg·kg-1·d-1口服 6個(gè)月，對其一般狀況和臨床生化檢測等均無明顯影響，未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。另外，SD大鼠予阿比多爾200、400和800 mg·kg-1·d-1為期4周的治療發(fā)現(xiàn)[11]，除在800 mg·kg-1·d-1組雌、雄鼠和400 mg·kg-1·d-1組雌鼠出現(xiàn)立毛外；800 mg·kg-1·d-1組大鼠體重不增、肝臟增大等治療相關(guān)不良反應(yīng)在停藥2周后恢復(fù)正常。組織病理學(xué)檢查顯示由于局部刺激出現(xiàn)治療相關(guān)性胃部充血改變，在經(jīng)相應(yīng)藥物治療2周后恢復(fù)正常。其他一般狀況、體重、進(jìn)食量、血液生化檢查以及尸檢、器官重量和組織病理學(xué)等方面則無明顯變化。上述研究表明，阿比多爾的安全性較高，毒性低。

中國一項(xiàng)雙盲RCT研究顯示[12]，男性健康受試者口服阿比多爾200 mg，Tmax為0.63 h，t1/2為6.1 h。通過HPLC法對口服阿比多爾300 mg的受試者尿液分析發(fā)現(xiàn)的17種代謝產(chǎn)物中，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛苷酸阿比多爾和葡糖醛苷酸亞磺?；⒈榷酄朳13]。中國2項(xiàng)雙盲RCT研究均表明[14, 15]，阿比多爾治療流感的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性和耐受性良好。

2 阿比多爾的抗病毒作用及其機(jī)制

2.1 抗流感病毒 全世界每年有10%的人口，即約5億人感染流感病毒[16]。流感病毒是一種有包膜的負(fù)鏈RNA病毒，其外層包膜嵌有3種蛋白：神經(jīng)氨酸酶(NA)、植物血凝素(HA)和基質(zhì)蛋白M2。NA和HA是流感病毒表面的2個(gè)高度保守的膜蛋白，在病毒復(fù)制過程中起著重要的作用。阿比多爾的作用機(jī)制是抑制HA介導(dǎo)的膜融合作用。Leneva 等[17]對阿比多爾耐藥病毒變異株的研究表明，HA2亞基的單個(gè)氨基酸替換會使阿比多爾抑制膜融合的作用減弱，因此進(jìn)一步確認(rèn)其作用位點(diǎn)位于HA2亞基。近年來，國內(nèi)外研究表明，阿比多爾對H1N1、H2N2、H3N2、H9N2、H6N1和H5N1病毒均有抑制作用[2, 3, 18～20]。

阿比多爾可抑制甲型、乙型和丙型流感病毒，是目前抗丙型流感病毒的唯一藥物。體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)用阿比多爾對甲型H1N1流感病毒藥效學(xué)研究[18]發(fā)現(xiàn)，在病毒感染細(xì)胞的前、中和后期分別添加阿比多爾，各組對流感病毒增殖的抑制率無明顯差異，表明阿比多爾可以通過多種途徑抑制流感病毒，不僅阻止病毒的吸附與穿入，而且抑制吸附于細(xì)胞表面和進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，阿比多爾可減少流感病毒感染小鼠的肺部炎性滲出，對小鼠流感病毒感染性肺炎有明顯的治療作用。Leneva等[19]研究顯示，阿比多爾和利巴韋林在體外培養(yǎng)的MDCK細(xì)胞中(IC50=28～50 μg·mL-1)可抑制各種甲型流感病毒，包括耐金剛烷胺和奧司他韋的變異病毒株以及乙型流感病毒。阿比多爾和利巴韋林(IC50=1.5～4.0 μg·mL-1)也可抑制流感病毒A/California/04/2009 (H1N1)、A/California/07/2009 (H1N1)和A/Moscow/01/2009 (H1N1)swl病毒株的復(fù)制，而金剛烷胺則無此作用。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，阿比多爾和金剛烷胺在病毒感染前96 h預(yù)防應(yīng)用效果最顯著，可防止40%～50%的動物死亡以及體重降低，并且使其存活率提高1.3～1.5倍，兩者相比無明顯差異。俄羅斯的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)證明[20]，與安慰劑組相比，口服阿比多爾可降低小鼠肺組織內(nèi)病毒感染滴度，使體重保持正常，并降低死亡率，延長平均壽命。

中國一項(xiàng)雙盲多中心RCT研究[14]顯示，阿比多爾200 mg，口服，每天3次，共5 d，治療流感，其疾病持續(xù)時(shí)間中位數(shù)(72 h)明顯低于對照組(96 h)，病情緩解率高于對照組。提示在流感發(fā)病后早期使用阿比多爾可以縮短病程，減輕癥狀嚴(yán)重程度。另一項(xiàng)研究[15]表明，阿比多爾和利巴韋林治療流感的總有效率分別為91.7%和82.9%，兩組有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2004年，俄羅斯對服役軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明[21]，預(yù)防性應(yīng)用阿比多爾可以減少急性呼吸道病毒感染，還可減少病毒和細(xì)菌混合性肺炎的發(fā)生率。同時(shí)該研究指出，阿比多爾不能降低細(xì)菌性肺炎(多為肺炎球菌肺炎)的發(fā)生率。2009年，在俄羅斯聯(lián)邦莫斯科發(fā)現(xiàn)的一種新的流感病毒，與豬A/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)swl 株相似，在MDCK細(xì)胞和雞胚胎中分離出該病毒，血凝素效價(jià)為1∶8～1∶16AE，阿比多爾對這一新的流感病毒也敏感[22]。

2.2 抗RSV RSV是有包膜的非分節(jié)段單鏈負(fù)股RNA病毒，屬副黏病毒科肺炎病毒屬，是引起嬰兒病毒性肺炎的重要病原體。阿比多爾抑制RSV的作用主要是通過直接殺傷病毒和抗病毒生物合成[23]，而且隨著藥物與細(xì)胞預(yù)先作用時(shí)間的延長，該細(xì)胞抗RSV感染的能力增強(qiáng)，治療指數(shù)增大。孫慧等[24]在體外培養(yǎng)Hep-2細(xì)胞的研究表明，阿比多爾40 μg·mL-1即顯示出抗RSV作用，病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)抑制率達(dá)25%以上。與金剛烷胺和利巴韋林相比，阿比多爾表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制RSV效應(yīng)。何靜等[25]研究表明，阿比多爾在體外能明顯抑制RSV引起的CPE效應(yīng)，對病毒的抑制作用隨藥物濃度的增加而增強(qiáng)，認(rèn)為阿比多爾可能通過多種途徑發(fā)揮抗RSV作用，該研究提出阿比多爾可以作為防治RSV感染的藥物，但需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究證實(shí)。而目前關(guān)于阿比多爾抗RSV臨床應(yīng)用方面的研究尚未見相關(guān)報(bào)道，對于其抗RSV的具體機(jī)制和臨床療效仍需進(jìn)行更多更深入的研究。

2.3 抗HCV HCV是一個(gè)有包膜的單股正鏈RNA病毒，與其他有包膜病毒一樣，HCV首先通過其包膜糖蛋白與一系列細(xì)胞膜共受體相互作用，形成內(nèi)吞體，由于胞內(nèi)體和個(gè)別脂類膽固醇的酸化作用，細(xì)胞內(nèi)pH值下降(從6.3降至5.0)，進(jìn)而出現(xiàn)膜融合，釋放病毒基因組于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，啟動病毒復(fù)制過程[26]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示[4]，阿比多爾可以預(yù)防性治療HCV感染，抑制HCV復(fù)制。阿比多爾應(yīng)用2周后，HCV蛋白表達(dá)和RNA水平均有所降低，并且在藥物移除后未出現(xiàn)反彈效應(yīng)。阿比多爾抗HCV的機(jī)制可能是通過提高宿主細(xì)胞內(nèi)的pH值，使病毒不能完成膜融合釋放病毒基因組，從而有效抑制病毒感染。此外，阿比多爾可抑制IFN-β轉(zhuǎn)錄，且呈劑量依賴性，表明阿比多爾抑制HCV復(fù)制并不依賴于激活固有的抗病毒信號途徑(IFN信號通路)，而是對病毒細(xì)胞膜相互作用的直接效應(yīng)。此外，Pécheur等[27]指出，阿比多爾可以劑量依賴方式抑制基因型1a、1b和2a的HCV假病毒(HCVpp)進(jìn)入細(xì)胞，抑制HCV膜融合過程；對基因型1a HCVpp的膜融合抑制作用更為顯著。體外生化研究顯示，阿比多爾的類脂膜親和力和不同基因型HCV糖蛋白的主要序列相互作用水平與其抗HCV活性有關(guān)。阿比多爾通過抑制HCVpp介導(dǎo)的膜融合來抑制不同基因型HCVpp感染細(xì)胞，這種抑制作用在pH值為酸性(阿比多爾與細(xì)胞膜作用的最佳環(huán)境)情況下最顯著。該研究提出，阿比多爾主要通過改變細(xì)胞膜趨向性而抑制HCV進(jìn)入細(xì)胞，抑制病毒與細(xì)胞膜融合和病毒復(fù)制過程等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗HCV作用。

2.4 抗HTNV HTNV是一類有包膜分節(jié)段的負(fù)鏈RNA病毒，可引起HTNV肺綜合征(HPS)或HTNV腎綜合征出血熱(HFRS)。阿比多爾可改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境抑制HTNV的擴(kuò)增。Deng等[28]的研究提示，在HTNV感染前后添加阿比多爾，其IC50分別為0.9和1.2 μg·mL-1，SI為17.4和13.0，表明阿比多爾對HTNV具有很高的抗病毒活性，可減輕感染組織病理學(xué)改變，降低病毒載量和病毒抗原水平，并且可以調(diào)節(jié)血清TNF-α水平。

在體外培養(yǎng)的Vero細(xì)胞中，阿比多爾不僅可阻斷病毒顆粒的細(xì)胞吸附，而且可抑制感染晚期的病毒復(fù)制，發(fā)揮持久的抗病毒效應(yīng)。體內(nèi)研究表明，阿比多爾可以抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制，并且在不同器官的抑制效率不同，可能是由于阿比多爾在組織分布不同以及HTNV組織嗜性不同所致。在感染后4 d的動物體內(nèi)未檢測到病毒mRNA或感染性病毒顆粒，表明HTNV在體內(nèi)的復(fù)制水平已經(jīng)很低，進(jìn)一步說明阿比多爾抗HTNV的效果顯著。

2.5 抗CV CV是單股正鏈的小RNA腸病毒，是一種常見的經(jīng)呼吸道和消化道感染的腸道病毒。目前已知CV有30個(gè)血清型，根據(jù)病毒對乳鼠的致病特點(diǎn)及對細(xì)胞的敏感性不同，將病毒分為A和B組，其中A組有24個(gè)血清型，B組有6個(gè)血清型。研究顯示[29]，阿比多爾可以阻止柯薩奇病毒B5(CVB5)致Hep-2細(xì)胞病變的效應(yīng)，在CV感染時(shí)或感染后加入阿比多爾，IC50分別為2.66和6.62 μg·mL-1。RT-PCR檢測結(jié)果也顯示，阿比多爾可降低感染宿主細(xì)胞中CVB5 RNA水平。研究者提出，阿比多爾抗CVB5的作用機(jī)制不僅是阻斷病毒顆粒吸附細(xì)胞，而且阻止感染后期的病毒復(fù)制，從而發(fā)揮持久的抗病毒效應(yīng)。有研究表明，小鼠感染CVB5后有循環(huán)衰竭癥狀，并且在心臟和肺臟有病毒復(fù)制的證據(jù)。感染后給予口服阿比多爾50 mg·kg-1·d-1，連續(xù)6 d，可明顯提高感染小鼠的存活率，減少心肺組織中病毒的產(chǎn)生和釋放，減輕心肺病理學(xué)異常改變。熊海蓉等[30]研究表明，阿比多爾可明顯抑制CVB3致CPE效應(yīng)，降低培養(yǎng)上清中的病毒滴度，病毒抑制率與藥物濃度之間存在量效關(guān)系；與利巴韋林相比，阿比多爾抗CVB3的作用優(yōu)于利巴韋林。

綜上所述，對阿比多爾敏感的病毒包括RNA和DNA病毒，有包膜和無包膜病毒，pH依賴和不依賴性病毒，表明阿比多爾均具有廣泛的抗病毒活性。同時(shí)，阿比多爾抗病毒活性研究結(jié)果提示[4]，抗病毒環(huán)節(jié)主要定位于病毒復(fù)制周期的早期——病毒與細(xì)胞相互作用階段。Shi等[3]研究顯示，阿比多爾對有包膜的病毒比無包膜的病毒敏感，可明顯抑制甲型流感病毒和RSV的活性；而對無包膜的病毒包括人鼻病毒14型(HRV14)、CVB3和ADV-7的抑制活性較差。針對RNA病毒如甲型流感病毒、RSV、HRV14和CVB3等，在感染前、中和后期分別添加阿比多爾，其IC50從2.7升至13.8 μg·mL-1；而對于DNA病毒ADV-7，則表現(xiàn)出選擇性抗病毒效應(yīng)，僅在感染后添加藥物時(shí)其治療指數(shù)(TI)為5.5。此外，體外實(shí)驗(yàn)證明，阿比多爾在SARS病毒感染GMK-AH-1細(xì)胞的早期病毒復(fù)制過程中發(fā)揮直接抗病毒效應(yīng)[5]，其具體機(jī)制及臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

3 阿比多爾的臨床應(yīng)用

阿比多爾用于防治流感和其他急性呼吸道病毒感染的優(yōu)點(diǎn)在于：①對甲型、乙型和丙型流感病毒都有效；②兼具治療和預(yù)防作用；③兼有誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生等免疫增強(qiáng)作用；④口服使用方便；⑤毒性低、耐受性好。蘇欣等[31]研究表明，阿比多爾治療急性病毒性上呼吸道感染結(jié)束時(shí)與利巴韋林的臨床癥狀控制率(97.5%vs78.8%)和有效率(100%vs90.9%)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但療效優(yōu)于利巴韋林，而不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.1%和3.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王孟昭等[14]通過232例流感患者的臨床研究提示，在流感發(fā)病早期使用阿比多爾可縮短病程，減輕癥狀，其安全性和耐受性較好，主要不良反應(yīng)為消化道癥狀和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。Kolobukhina等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)重組IFN α2-β(Wiferon)和阿比多爾治療流感患者的雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，在流感發(fā)病24～36 h用藥，兩種藥物均可減少流感患者的持續(xù)發(fā)熱、中毒和卡他癥等發(fā)生率，還具有免疫調(diào)節(jié)功能。Vasil'ev等[33]在成人流感患者中進(jìn)行的雙盲RCT研究也表明，阿比多爾和人重組IFN-α(Viferon)可減輕流感的發(fā)熱、中毒癥狀和卡他癥等臨床癥狀。此外，阿比多爾還可降低流感患者感染后并發(fā)癥和原有慢性疾病加重的發(fā)生率[7]。

俄羅斯的阿比多爾藥品說明書顯示，阿比多爾可用于成人和2歲以上兒童，主要用于預(yù)防和治療甲型、乙型流感和其他急性呼吸道病毒感染。在流感和其他嚴(yán)重呼吸道病毒感染流行期間，服用阿比多爾可減少7.5倍的感染風(fēng)險(xiǎn)。中國衛(wèi)生部在2010年發(fā)布的“甲型H1N1流感診療方案”中亦推薦阿比多爾為備選的抗病毒藥物之一[34]。1998年，俄羅斯的一項(xiàng)研究表明[35]，在兒童急性病毒性上呼吸道感染早期使用阿比多爾療效顯著，可縮短發(fā)熱期，減輕中毒癥狀和降低病毒分離率，且未見報(bào)道有不良反應(yīng)發(fā)生。該研究指出，阿比多爾對于機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫及病毒抗體的產(chǎn)生均無抑制效應(yīng)，相反具有免疫激活作用。

烏克蘭學(xué)者[36]對68例6～15歲流感或其他呼吸道病毒感染患兒進(jìn)行阿比多爾治療的RCT研究顯示，阿比多爾可減少一般中毒癥狀和卡他癥的發(fā)生，阿比多爾治療組未見并發(fā)癥，患兒預(yù)后良好。同時(shí)對156例6～12歲健康兒童進(jìn)行預(yù)防流感和其他呼吸道病毒感染的研究表明，阿比多爾可減少兒童流感及其他呼吸道病毒感染的發(fā)生率(減少12%～33%)，緩解疾病病情(6%～22%)，阿比多爾組未見并發(fā)癥發(fā)生。該研究提示，阿比多爾治療流感及其他呼吸道病毒感染有效且安全，不僅可降低病毒感染的發(fā)生率，也可緩解病情，減少并發(fā)癥；還建議阿比多爾可廣泛應(yīng)用于兒童流感和其他呼吸道病毒感染的預(yù)防。

此外，俄羅斯醫(yī)科大學(xué)、俄羅斯兒童傳染病院、莫斯科公共衛(wèi)生委員會和兒童醫(yī)院門診部聯(lián)合對500例>6歲兒童進(jìn)行的臨床研究亦表明，阿比多爾可防治其他呼吸道病毒感染，明顯控制兒童呼吸系統(tǒng)感染，減少并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)，阿比多爾對患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的其他呼吸道病毒感染患兒也有防治作用[37]。而對于免疫力低下的老年人群，使用阿比多爾后可升高已降低的CD4+/CD8+水平，提示對流感病毒性疾病有預(yù)防作用[38]。

阿比多爾為口服制劑，每粒100 mg。俄羅斯國家藥品說明書推薦的用法用量：2～6歲每次50 mg，～12歲每次100 mg，>13歲及成人每次200 mg，每天3次，服用3～5 d。預(yù)防用法：流感流行期每3 d服1次，連服3周；接觸流感患者的高危人群每天服1次，連服2周。

4 小結(jié)與展望

自2009年甲型H1N1流感病毒全球大流行以來，針對流感病毒的疫苗和抗病毒藥物研究更加得到各方重視。迄今已應(yīng)用于臨床的抗流感病毒化學(xué)藥物包括核苷類(如利巴韋林)、金剛烷胺類、NA抑制劑和病毒受體阻斷劑等。其中，口服核苷類抗病毒藥用于預(yù)防和治療甲型流感效果不明顯；金剛烷胺類僅對甲型流感有效；NA抑制劑是一類新上市的、目前臨床上應(yīng)用較廣的、并對甲乙型流感病毒均有效的抗病毒藥物，但價(jià)格昂貴，且在老年人、兒童及高?；颊叩氖褂媒?jīng)驗(yàn)不足。這些藥物在臨床使用中均有不同程度的不良反應(yīng)，并易產(chǎn)生耐藥毒株。因此，亟待開發(fā)高效、低毒和廣譜的抗病毒藥物。

阿比多爾是一種廣譜抗病毒藥，對各型流感病毒均有明顯抑制作用。同時(shí)具有誘導(dǎo)內(nèi)源性IFN產(chǎn)生等增強(qiáng)免疫功能的作用。目前，阿比多爾在中國獲批的適應(yīng)證主要是由甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染，甲型H1N1流感亦在此范圍內(nèi)。國內(nèi)外多年臨床試驗(yàn)和應(yīng)用證實(shí)，阿比多爾安全性好，不良反應(yīng)輕微，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥毒株[2, 14, 15]。與NA抑制劑相比，阿比多爾的生產(chǎn)成本較低，價(jià)格便宜，易被廣大患者接受，具備良好的應(yīng)用前景。

阿比多爾對其他一些病毒的抑制作用研究結(jié)果大多來源于體外和動物實(shí)驗(yàn)，對其抗病毒機(jī)制和臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步深入研究。

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