郭楠楠 綜述 尉承澤 于長海 審校

肺癌是人類發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全世界每年肺癌發(fā)生超過150萬例，我國是肺癌的高發(fā)國家之一。2009年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)提出了“腫瘤個(gè)體化治療，讓癌癥患者活得更長、活得更好”的主題，這也是近年來腫瘤治療倡導(dǎo)的新理念，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的治療更是需要這一原則，對(duì)每一個(gè)肺癌患者“量體裁衣”，根據(jù)肺癌組織的生物學(xué)特征及藥物基因組學(xué)改變有針對(duì)性的進(jìn)行治療。本文對(duì)目前較為公認(rèn)的與NSCLC肺癌個(gè)體化治療相關(guān)的分子標(biāo)記物進(jìn)行綜述，以期為NSCLC化療有效藥物的選擇提供指導(dǎo)。

1 多耐藥基因1（multidrug resistance gene 1, mdr1）

mdr1表達(dá)產(chǎn)物P糖蛋白（Pglycoprotein, P-gp）的過度表達(dá)是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的重要原因。mdr屬于一個(gè)小的基因家族。在人類含有兩個(gè)基因成員（mdr1,mdr2），而嚙齒類動(dòng)物則有3個(gè)基因成員（mdr1, mdr2,mdr3）。只有人類mdr1與嚙齒類動(dòng)物mdr1、 mdr3可產(chǎn)生MDR現(xiàn)象。人類的mdr1定位于7q21.1，包括29個(gè)外顯子和28個(gè)內(nèi)含子，存在上游、下游兩個(gè)啟動(dòng)子，編碼長4.5 kb的mRNA，其翻譯產(chǎn)物是P-gp。

P-gp是一個(gè)分子量為170 kDa的鱗?；堑鞍?，有1,280個(gè)氨基酸殘基，整個(gè)分子由幾乎完全相同的兩個(gè)單體構(gòu)成，每個(gè)單體具有6個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)?？缒^(qū)作為膜通道有利于物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；ATP結(jié)合位點(diǎn)位于胞內(nèi)，為物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量。

P-gp的功能包括：（1）P-gp是一種細(xì)胞膜ATP依賴泵，可結(jié)合并以耗能方式排出多種藥物，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)抗癌藥物進(jìn)入耐藥細(xì)胞后，P-gp即與抗癌藥物結(jié)合，同時(shí)其ATP結(jié)合位點(diǎn)與ATP結(jié)合，水解ATP釋放的能量主動(dòng)地使藥物從細(xì)胞內(nèi)移至細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物濃度太低，不足以表現(xiàn)出細(xì)胞毒效應(yīng)。P-gp的量隨體外MDR細(xì)胞系耐藥程度的增強(qiáng)而增加；（2）P-gp可能是鈣離子通道的一部分。鈣調(diào)蛋白抑制劑及其它鈣通道阻滯劑可與P-gp結(jié)合，提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，增加MDR細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性；（3）mdr1編碼生成的P-gp被認(rèn)為是自然或人工環(huán)境中細(xì)胞防御毒物的機(jī)理[1]。P-gp主要位于細(xì)胞膜，具有的泵功能可向胞外排出食物中的天然毒物、內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和細(xì)胞毒性物質(zhì)[2]。此外，P-gp也可表達(dá)于MDR細(xì)胞的核內(nèi)和高爾基體，其功能與胞膜P-gp的功能相聯(lián)系。

mdr1與肺癌預(yù)后不佳有關(guān)，mdr1因素造成的耐藥細(xì)胞系在化療期間擴(kuò)增，導(dǎo)致藥敏細(xì)胞減少，大多數(shù)轉(zhuǎn)移的NSCLC對(duì)順鉑、卡鉑、VP-16的化療方案反應(yīng)率低。隨著對(duì)MDR1基因調(diào)控的研究的繼續(xù)深入，有望為克服耐藥尋找新希望。

2 肺耐藥相關(guān)蛋白（lung resistance-related protein,LRP）

LRP是一種多耐藥蛋白，首先發(fā)現(xiàn)于肺癌細(xì)胞中，故名為肺耐藥蛋白。LRP蛋白是穹窿蛋白的主要成分，其過度表達(dá)明顯影響藥物的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和分布，導(dǎo)致靶點(diǎn)藥物有效濃度下降而介導(dǎo)對(duì)鉑類，烷化劑等耐藥。目前認(rèn)為其引起MDR的機(jī)制有2種：（1）它可以使那些以胞核為靶點(diǎn)的藥物不能通過核孔進(jìn)入細(xì)胞核，有些藥物即使進(jìn)入了細(xì)胞核內(nèi)也會(huì)很快被運(yùn)回到細(xì)胞質(zhì)中，降低藥物分布的核質(zhì)比率；（2）可以使進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞毒性或抑制性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，呈房室性分布，使藥物被隔離，最終通過胞吐的方式排出細(xì)胞外，從而產(chǎn)生腫瘤耐藥。肺癌中LRP的高表達(dá)是預(yù)測化療敏感性和預(yù)后的重要指標(biāo)，陽性表達(dá)者對(duì)化療敏感性差，化療效果不好，預(yù)后差。

3 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathion-S-transferase, GST-π）

GST-π首先由Mannervik從胎盤組織中提純，GST-π在腫瘤病變中異常表達(dá)作為一種腫瘤標(biāo)志物，目前已引起許多學(xué)者的重視。GST-π是在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中催化致癌物或藥物等親電子劑與還原型谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的生物轉(zhuǎn)化酶，具有代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物及解毒等功能，可保護(hù)正常細(xì)胞免受細(xì)胞毒性物質(zhì)的損害。GST根據(jù)等電點(diǎn)可分為GST-α、GST-μ、GST-π三種，GST-π不易被化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)，但在化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)癌變和增生結(jié)節(jié)中則明顯增加。GST-π對(duì)包括致癌劑在內(nèi)的細(xì)胞毒性因子具有一定的抵抗力，從而保護(hù)DNA免受損傷。正常肺組織GST-π為陰性，而肺癌及癌旁肺組織GST-π大量表達(dá)，說明此酶正處于激活狀態(tài)，從而達(dá)到清除致癌物質(zhì)，保護(hù)DNA遺傳物質(zhì)穩(wěn)定的目的。在肺癌治療中，腫瘤是否對(duì)化療藥物敏感，GST-π起到一定作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)GST-π的活性，可提高癌細(xì)胞對(duì)藥物化療效果。

GST陽性表達(dá)和順鉑、阿霉素耐藥相關(guān)，但與絲裂霉素和長春新堿耐藥的關(guān)系不明顯。GST的過表達(dá)通常與MDR1表達(dá)增加相關(guān)。對(duì)耐順鉑的肺癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的谷胱甘肽和過氧化氫酶含量增高，但抑制過氧化氫酶后藥物敏感性無明顯提高，而抑制谷胱甘肽后藥物敏感性明顯提高。對(duì)化療前后肺癌細(xì)胞耐藥的研究發(fā)現(xiàn)，與化療前細(xì)胞株相比，化療后細(xì)胞株對(duì)阿霉素的耐藥性增加3倍，對(duì)順鉑的耐藥性增加217倍，但未見MDR1基因表達(dá)，而GST水平明顯升高，說明其化療耐藥性與GST活性有關(guān)[3]。

4 胸苷酸合成酶（thymidlylate synthase, TS）

人類TS基因定位于第18號(hào)染色體上（18pl1.3）。是由兩個(gè)相同亞單位組成的二聚體蛋白，每個(gè)亞單位的分子量為36 kDa。TS基因編碼的胸苷酸合成酶是DNA合成的關(guān)鍵酶，在DNA合成與修復(fù)中起重要作用，也是葉酸代謝循環(huán)中起中心作用的酶類之一。氟脲是胸苷酸合成的主要抑制劑之一，廣泛用于腫瘤的化療，其代謝產(chǎn)物與TS形成絡(luò)合物，干擾DNA合成從而殺死腫瘤。TS是5-Fu為基礎(chǔ)化療的靶向酶。TS基因多態(tài)性導(dǎo)致其在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)效率不同。因此研究TS基因型與蛋白表達(dá)、腫瘤發(fā)生、發(fā)展及化療藥物敏感性的關(guān)系對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療具有重要指導(dǎo)意義。TS高表達(dá)可見于高分化腫瘤。同時(shí)，臨床前研究[4]顯示TS表達(dá)增高與培美曲塞的敏感性降低相關(guān)。因此，在腫瘤組織中，TS基因表達(dá)增高預(yù)示患者對(duì)培美曲塞耐藥。

5 核糖核苷酸還原酶M1（ribenucleotide reductase M1,RRM-1）

RRM-1是編碼核糖核苷酸還原酶調(diào)節(jié)亞基的基因，在核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗鹾塑账岬倪^程中起著至關(guān)重要的作用。核糖核苷酸還原酶（ribenucleotide reductase M,RRM）是DNA合成途徑的限速酶，在DNA合成修復(fù)途徑中發(fā)揮重要作用。它主要催化二磷酸核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為二磷酸脫氧核糖核苷酸，由M1、M2兩種亞型構(gòu)成，M1亞型控制其底物特異性及整體酶活性的開關(guān)；M2主要攜帶與底物轉(zhuǎn)換有關(guān)的催化區(qū)域。在完全切除的、未接受圍手術(shù)期化療或放療的NSCLC中，RRM-1 mRNA水平是生存預(yù)后指標(biāo)，腫瘤RRM-1 mRNA高表達(dá)的患者生存明顯長于低表達(dá)者[5]。國外研究[6]表明，RRM1表達(dá)與吉西他濱耐藥密切相關(guān)。RRM1不僅是吉西他濱療效的敏感分子，也是腫瘤的獨(dú)立預(yù)后影響因子。有研究[7]發(fā)現(xiàn)187例早期NSCLC中，與RRM1低表達(dá)者（60.2個(gè)月）相比，高表達(dá)者總生存期（＞120個(gè)月）明顯延長。

6 β-微管蛋白（tubulin-β）

微管蛋白分為α、β2個(gè)亞型，為細(xì)胞骨架的重要組成部分，它擔(dān)任著維持細(xì)胞形態(tài)、進(jìn)行物質(zhì)交換、傳遞信息以及參與有絲分裂等重要功能。紫杉醇可以促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使紡錘體失去正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。最近的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究[8]顯示采用吉西他濱/cDDP、長春瑞濱/cDDP和紫杉醇/卡鉑治療NSCLC患者在疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）方面無差別。這些藥物主要的耐藥機(jī)制是特定微管蛋白的基因多態(tài)性或同型過度表達(dá)，特別是氨基酸殘基1-31和217-233，它們?cè)谧仙即寂c微管蛋白的結(jié)合過程中發(fā)揮著重要作用，而在結(jié)合位點(diǎn)附近的突變，如β-微管蛋白的Thr274Ile和Arg282Gln，可能與耐藥產(chǎn)生有關(guān)[9]。因此，微管蛋白序列變異分析和同型抗原表達(dá)測定對(duì)評(píng)估紫杉烷類療效非常重要。β-微管蛋白CLASS1突變已經(jīng)在NSCLC患者中被發(fā)現(xiàn)：49例NSCLC患者中有33%被檢測到該突變，對(duì)紫杉醇治療均無反應(yīng)[10]。β-III微管蛋白同種型表達(dá)上調(diào)是耐藥產(chǎn)生的另一重要原因，β-III微管蛋白濃度增高與紫杉醇類藥物的敏感性降低相關(guān)[11]。在紫杉醇/卡鉑組的患者中β-III微管蛋白低水平可以獲得更好的療效，并且β-III微管蛋白表達(dá)水平和 TTP也有相互關(guān)聯(lián)的趨勢。

長春瑞濱和紫杉醇作用相反，它能夠促進(jìn)微管解聚，抑制細(xì)胞內(nèi)微管蛋白的聚合，阻止增殖細(xì)胞有絲分裂過程中紡錘體的形成，使細(xì)胞分裂停于有絲分裂中期。在聯(lián)合用藥過程中，與藥物代謝密切相關(guān)的代謝酶的突變可能會(huì)改變長春瑞濱和其它化療藥物的藥物活性。Sere等[12]研究了93例III期、IV期NSCLC的β-III微管蛋白表達(dá)與以長春瑞濱為基礎(chǔ)化療德療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β-III微管蛋白表達(dá)水平與化療有效率無關(guān)，但高表達(dá)患者的總生存期和進(jìn)展前生存期明顯降低，是其獨(dú)立的預(yù)后因子。同樣的結(jié)論在Dumontet[13]的研究中也得到證實(shí)。這表明β-III微管蛋白的表達(dá)程度影響NSCLC對(duì)紫杉烷類及長春瑞濱的敏感性，可以指導(dǎo)個(gè)體化療方案的制定。

7 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross complement-1, ERCC-1）

順鉑耐藥包括內(nèi)源性或獲得性，包含兩種機(jī)制：（1）減少細(xì)胞毒的鉑-DNA復(fù)合物形成；（2）鉑-DNA復(fù)合物形成防止細(xì)胞死亡，鉑類藥物是DNA交聯(lián)藥物的一種，其抗腫瘤作用可能與鉑-DNA鏈間交聯(lián)關(guān)系不大，而與鉑-DNA鏈內(nèi)交聯(lián)關(guān)系更密切，鏈內(nèi)交聯(lián)主要依賴核酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair, NER）系統(tǒng)修復(fù)[14]。NER系統(tǒng)是存在于大腸桿菌，哺乳動(dòng)物中負(fù)責(zé)修復(fù)DNA鏈內(nèi)損傷的系統(tǒng)，是包含XPO-HHRAD23、XPA、BPA、THIIH、XPG、XPB、XPD、ERCC1-XPF、RFC、DNA連接酶等在內(nèi)的一大組基因，其中ERCC-1作為損傷堿基5'-3'的切割酶起重要作用。目前NER被描述成五步模式：損傷的DNA由多蛋白復(fù)合物識(shí)別；在損傷部位的兩端引入切割酶；切下?lián)p傷的核苷酸片段；以互補(bǔ)鏈為模板，合成一小片段核苷酸；封閉兩端的切口完成修復(fù)全過程。在上述DNA損傷的切除修復(fù)過場中ERCC-1是NER途徑的關(guān)鍵基因，RECC-1具有損傷DNA 5'識(shí)別的功能，而且具有5'-3'核酸內(nèi)切酶的活性。若缺乏ERCC1，泡狀鏈內(nèi)鉑-DNA加合物的修復(fù)大大受限，從而使化療敏感性明顯增加；相反若ERCC1表達(dá)增加，則DNA修復(fù)能力增加，從而使化療敏感性下降，表現(xiàn)為鉑類耐藥。

Ryu等[15]研究發(fā)現(xiàn)ERCC1第118位密碼子的多態(tài)性可影響患者的生存率和療效，基因型為C/T或T/T的患者中位生存時(shí)間（median survival time, MST）為281 d，而基因型為C/C的患者的MST為486 d，提示ERCC1第118位密碼子可作為預(yù)測以順鉑為基礎(chǔ)治療NSCLC患者療效的指標(biāo)。Ceppi等[16]通過對(duì)接受順鉑治療的NSCLC患者的檢測發(fā)現(xiàn)ERCC1 mRNA低表達(dá)患者的MST為23.0個(gè)月，而高表達(dá)者為12.4個(gè)月（P=0.000,1）。Isla等[15]分析了106例晚期NSCLC中ERCC1基因的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)ERCC1C8092A基因型明顯影響泰索帝卡鉑的療效，以C/C基因型患者M(jìn)ST最大。Soria等[17]通過免疫組化的方法檢測了術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)IALT研究（International Adjuvant Lung Cancer Trail）的761例肺癌手術(shù)標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，335例（44%）患者的ERCC1陽性，含順鉑方案輔助化療受益情況與ERCC1狀態(tài)有關(guān)（P＜0.009），在ERCC1陰性的患者中輔助化療組的MST較單純手術(shù)組增加了14個(gè)月（HR=0.67, P＜0.006）；ERCC1陽性的患者則不能從輔助化療中臨床獲益（HR=1.18, P=0.29），首次在大樣本研究中證實(shí)了功能基因?qū)Ψ伟﹤€(gè)體化治療的指導(dǎo)作用。目前認(rèn)為NSCLC根治術(shù)后腫瘤組織中ERCC1檢測陰性的患者應(yīng)該接受輔助化療，并可從中獲得生存收益。

8 表皮生長因子受體（epider growth factor receptor,EGFR）

EGFR基因是ErbB家族成員之一，位于染色7p12-14區(qū)。EGFR基因酪氨酸激酶功能區(qū)由外顯子18-24編碼，在肺癌中90%以上的EGFR基因突變集中在外顯子18-21，其中特征性突變主要有：（1）外顯子18點(diǎn)突變，719密碼子甘氨酸錯(cuò)義突變?yōu)榘腚装彼幔℅719S）；（2）外顯子19缺失，主要是編碼氨基酸（KELREAT）序列缺失，這一缺失改變了EGFR受體ATP結(jié)合巢（ATP-binding cleft）的角度，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子酪氨酸激酶抑制劑的敏感性[18]；（3）外顯子20的點(diǎn)突變或堿基插入突變，點(diǎn)突變主要是第790位密碼子出現(xiàn)C-T轉(zhuǎn)換，引起EGFR蛋白中該位點(diǎn)的氨基酸由蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔═790M），這一突變見于EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療后復(fù)發(fā)者，突變使得腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼或厄洛替尼產(chǎn)生抗性；堿基插入突變出現(xiàn)在第770-775位密碼子，存在8種不同的插入方式，插入的片段為3個(gè)-9個(gè)堿基。這類插入突變的臨床意義目前尚不清楚[19-21]；（4） 外顯子21點(diǎn)突變，858位密碼子亮氨酸置換成精氨酸（L858R），位于DGF序列附近，其作用使A-loop的穩(wěn)定性增強(qiáng)，提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs的敏感性。

EGFR基因突變可明顯提高EGFR-TKIs的臨床反應(yīng)率。臨床研究[22]表明：EGFR突變患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療的有效率較高。meta分析[23]證實(shí)EGFR突變?yōu)榧翘婺岑熜У姆肿宇A(yù)測標(biāo)志。因此EGFR突變是預(yù)測EGFR-TKIs治療有效率強(qiáng)有力的預(yù)測因素，肺癌患者接受靶向治療之前應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變檢測。

不同的EGFR突變類型可預(yù)示EGFR-TKIs臨床療效的差異。Jackman等[24]對(duì)EGFR基因突變NSCLC患者進(jìn)行的亞組分析結(jié)果表明，EGFR外顯子19缺失患者總生存期及到進(jìn)展/死亡時(shí)間都長于EGFR外顯子21 L858R點(diǎn)突變者，且前者在癥狀改善方面也優(yōu)于后者。

9 KRAS基因突變

KRAS基因是EGFR下游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，NSCLC中KRAS基因突變約占20%。Raponi等[25]報(bào)道NSCLC中KRAS基因突變對(duì)抗-EGFR治療的陰性預(yù)測值為97%，因此KRAS基因突變可用于排除NSCLC患者的抗-EGFR治療，在EGFR-TKIs治療前，KRAS基因突變作為常規(guī)檢測指標(biāo)；KRAS基因突變常提示患者預(yù)后不良，并對(duì)吉非替尼和厄洛替尼的治療有抗性，KRAS基因突變與肺癌患者對(duì)TKIs的原發(fā)耐藥有關(guān)[26-29]。KRAS基因突變是EGFR靶向治療的負(fù)性預(yù)測因子。

10 p53

p53蛋白對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控，細(xì)胞凋亡、存活、基因轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)均非常重要。Tsao等[30]對(duì)JBR.10試驗(yàn)的患者術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行了檢測，入選的患者均為Ib和II期的NSCLC，術(shù)后接受4個(gè)周期的長春瑞濱聯(lián)合順鉑的治療觀察，在可獲得標(biāo)本的253例患者中，132例（52%）p53蛋白高表達(dá)，未接受化療的p53(+)的患者總體生存明顯短于接受治療的p53(-)的患者（P=0.03），p53(+)的患者更易從輔助化療中得到生存收益（HR=0.54, P=0.02），而p53基因有無突變則與預(yù)后及治療是否獲益無關(guān)，研究者認(rèn)為p53蛋白過表達(dá)不僅提示預(yù)后不佳，而且提示完全切除的NSCLC患者能從輔助化療中獲益。

11 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受體（VEGF reportor, VEGFR）

血管生成在肺癌的形成、生長和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，血管生成受到多種細(xì)胞因子和生長因子的調(diào)控，其中VEGF及VEGFR在促進(jìn)肺癌新生血管生成過程中起關(guān)鍵作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D。VEGF-A主要調(diào)節(jié)血管的生成；VEGF-B在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中有高水平表達(dá)；VEGF-C和VEGF-D主要調(diào)節(jié)淋巴管的生成。VEGF生物活性依靠其與特異受體的反應(yīng)，VEGFR家族包括VEGFR1、VEGFR 2和VEGFR 3。血管生成抑制劑通過抑制肺癌血管生成，進(jìn)而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，抑制肺癌生長和復(fù)發(fā)。目前以血管生成相關(guān)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物有貝伐單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液。

貝伐單抗是針對(duì)VEGF的重組人源化單克隆抗體，可以封閉VEGF，使VEGF不與其受體相結(jié)合，從而阻斷VEGF導(dǎo)致的血管通透性的增加，并抑制腫瘤的生長。最近的AVAiL研究[31]進(jìn)一步證實(shí)了ECOG-4599研究[32]提出的觀點(diǎn)：貝伐單抗聯(lián)合化療能夠明顯提高非鱗癌的IIIb期/IV期NSCLC患者的無疾病進(jìn)展生存期和客觀有效率，給患者帶來臨床獲益。

目前由于NSCLC的發(fā)生和發(fā)展過程尚未完全明確，根據(jù)分子標(biāo)志來指導(dǎo)NSCLC的治療目前尚于初級(jí)階段，將功能基因組學(xué)、功能蛋白組學(xué)和其分子生物學(xué)結(jié)合起來，對(duì)不同基因和各傳導(dǎo)通路的進(jìn)一步深入認(rèn)識(shí)，從而有望于將理論轉(zhuǎn)向臨床實(shí)際運(yùn)用。在研究中發(fā)現(xiàn)了一些分子標(biāo)志物，具有預(yù)測或預(yù)后的作用。有預(yù)測作用的分子標(biāo)記物與治療方案相關(guān)，尚需大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步的區(qū)分和佐證，以期實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療。