閆相濤 朱輝 王慧娟 王啟鳴 李鵬 馬智勇

在過去的十幾年內(nèi)，由于放療和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步、新化療方案和靶向藥物的不斷出現(xiàn)以及二線化療的進(jìn)步和維持治療的開展，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療有了很大的進(jìn)展，但同時肺癌相關(guān)的癌性死亡率仍排在前列[1]。2009年美國的肺癌相關(guān)死亡人數(shù)為159,390例，其中NSCLC占87%[2]。因此還需要一種更系統(tǒng)、有效的治療策略來降低肺癌的死亡率和復(fù)發(fā)率。醫(yī)學(xué)工作者很早就對輔助化療（包括新輔助化療、術(shù)后輔助化療及靶向藥物輔助化療）寄予了很深的期望。2000年國際肺癌輔助治療試驗（International Adjuvant Lung Cancer Trial, IALT）的研究結(jié)果證實術(shù)后輔助化療能改善早期可手術(shù)NSCLC的預(yù)后。目前手術(shù)聯(lián)合術(shù)后含鉑方案化療已經(jīng)成為早期可手術(shù)NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。多年來術(shù)前新輔助化療也相繼有研究和報道，但是它的應(yīng)用能否給肺癌患者的生存帶來更多的益處還無明確定論。靶向治療在近些年有迅速的發(fā)展，最有代表性的藥物為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）類藥物，不管是臨床療效還是不良反應(yīng)方面都不遜色于傳統(tǒng)的化療，為肺癌的治療帶來了新的方法和希望。本文對近年來有關(guān)肺癌輔助化療領(lǐng)域的重要臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧綜述，以期為早期可手術(shù)NSCLC的輔助化療提供更多的依據(jù)，同時也為進(jìn)一步的臨床研究提供參考。

1 術(shù)前新輔助化療能否獲益

到目前為止，尚沒有確切的數(shù)據(jù)證實術(shù)前新輔助化療能給早期肺癌患者的生存帶來獲益。但是隨著進(jìn)一步的深入研究，術(shù)前誘導(dǎo)化療已經(jīng)開始在生存方面嶄露頭角。NATCH III期臨床試驗[3]正是基于此種想法而設(shè)計，截至2007年共入組624例早期（腫瘤直徑＞2 cm的I期、II期、T3N1）NSCLC患者，有效統(tǒng)計病例數(shù)為582例。病例隨機(jī)分組進(jìn)行單純的手術(shù)切除，或3周期術(shù)前PC（紫杉醇+卡鉑）方案化療，或手術(shù)+術(shù)后3周期PC化療。三組的5年無進(jìn)展生存率（progression free survival, PFS）分別為：單獨手術(shù)組39%，術(shù)前化療組40.5%，術(shù)后化療組39.3%。三組的中位無病生存時間（disease free survival,DFS）分別為28個月，32個月和24個月（P=0.71）。探索性分析表明術(shù)前化療組中出現(xiàn)影像學(xué)反應(yīng)的患者中位DFS似乎更長（62個月，P=0.09），研究結(jié)論是三組的DFS沒有統(tǒng)計學(xué)差異。后來的IFCT0002研究[4]也同樣得到了陰性的結(jié)果，這項試驗的主要研究目的為比較完全術(shù)前化療組（所有化療周期均在術(shù)前進(jìn)行）和圍手術(shù)期化療組之間的生存差異。共入組528例Ia-II期可切除的NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前化療序貫手術(shù)組和術(shù)前化療序貫手術(shù)、再序貫化療組，根據(jù)化療方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑/紫杉醇聯(lián)合卡鉑）的不同再分為2組。完全術(shù)前化療組和圍手術(shù)期化療組的3年總生存率分別為75.1%和79.5%（P=0.96）。術(shù)前完成全部化療計劃的患者依從性更高，但是兩組的生存無差異。亞組分析表明圍手術(shù)期行吉西他濱為基礎(chǔ)的化療會使鱗癌患者受益更多，而以紫杉醇為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助化療可能會使非鱗癌患者獲益更多。本試驗進(jìn)行了β微管蛋白（bTubIII）的免疫組化染色情況亞組分析，結(jié)果顯示β微管蛋白陽性表達(dá)的部分患者不能從術(shù)前新輔助化療中獲益[5,6]。排除這部分人群后術(shù)前新輔助化療的結(jié)果是否會有所改觀，我們目前尚不能得出肯定的結(jié)論。S9900試驗[7]也是早期進(jìn)行的一項有關(guān)術(shù)前新輔助化療的臨床試驗，這項研究的主要目的為確定紫杉醇聯(lián)合卡鉑（PC）方案誘導(dǎo)化療對比單純手術(shù)是否能提高患者的生存。因為術(shù)后輔助化療地位的確立，該試驗在2007年4月提前終止。試驗結(jié)果表明隨訪5年內(nèi)，PC方案誘導(dǎo)化療組的PFS和總生存略有優(yōu)勢，但這種差異不明顯。2010年美國臨床腫瘤學(xué)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會上發(fā)表了一個在法國進(jìn)行的隨訪長達(dá)10年的新輔助化療臨床試驗[8]。這項研究早在2002就首次在臨床腫瘤學(xué)（JCO）雜志中提出。中位隨訪13.8年，單獨手術(shù)組和術(shù)前新輔助化療組的10年無進(jìn)展生存率分別為16.4%和24.5%（HR=0.78,P=0.031），術(shù)前化療組的無病生存延長。兩組的10年總生存率（overall survival, OS）分別為20.8%和29.4%（HR=0.82, P=0.12）。雖然差異不明顯，但術(shù)前化療的長期生存（10年）有8%的獲益，另外術(shù)前化療不增加非腫瘤死亡。探索性分析表明術(shù)前化療增加行肺葉切除術(shù)患者的生存率，但全肺切除患者不同。這是目前為止隨訪時間最長的一項關(guān)于術(shù)前新輔助化療的臨床試驗，同其他早期的臨床試驗相比，其結(jié)果有更鼓舞人的一面。以上數(shù)據(jù)可以看出，我們對于術(shù)前新輔助化療的了解還是相對貧乏，泛人群的研究顯然不足以讓我們信服其臨床療效。這些臨床研究的選擇人群是否合適存在疑問，這個領(lǐng)域還需要進(jìn)一步的個體化研究。眾所周知對于一些分期相對較晚（比如III期）的患者術(shù)前進(jìn)行誘導(dǎo)治療，與更早期別的患者相比獲益情況是不一樣的。從治療的角度講還存在另外一個問題，新輔助化療模式應(yīng)該怎樣設(shè)定更合適，包括化療的給藥時間、給藥量以及分期的影響等。這些懸而未決的問題仍值得廣大的學(xué)者進(jìn)一步去探討。

2 術(shù)后輔助治療獲益的相關(guān)臨床證據(jù)

在第三代化療藥物面世之前，I-IIIa期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為單獨的手術(shù)切除。人們首次嘗試把術(shù)后輔助治療應(yīng)用于臨床是在上個世紀(jì)60年代，應(yīng)用的藥物為環(huán)磷酰胺。這項舉動并沒有掀起多大的波瀾。上個世紀(jì)80年代，順鉑的加入為臨床內(nèi)科化療注入了新的活力。隨著順鉑在臨床的廣泛應(yīng)用，眾多的學(xué)者開始設(shè)計新的臨床試驗。1995年非小細(xì)胞肺癌協(xié)作組（non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, NSCLCCG）進(jìn)行了一個包括52項臨床研究的的薈萃分析[9]，當(dāng)然這些臨床研究中既有含鉑化療方案，又包括了非含鉑方案，得出的結(jié)論是術(shù)后輔助化療長期使用烷化劑對患者生存無獲益，相對死亡危險比增加15%，5年生存率降低5%；術(shù)后進(jìn)行含鉑方案輔助化療較單獨手術(shù)相比，死亡風(fēng)險比為0.87，相對死亡風(fēng)險減少13%；2年、5年內(nèi)化療的絕對獲益率分別為3%和5%，但這種差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08）。

1995年后，受到NSCLCCG薈萃分析的啟發(fā)，人們進(jìn)行了更多與NSCLC術(shù)后輔助治療相關(guān)的薈萃分析和臨床試驗。其中發(fā)表的ALPI臨床研究（Adjuvant Lung Project Italy Trial）[10]是一個大樣本的術(shù)后輔助化療的臨床試驗，入組人數(shù)達(dá)1,209例，包括了I-IIIa期的術(shù)后NSCLC患者，術(shù)后隨機(jī)分組進(jìn)行絲裂霉素、長春酰胺、順鉑聯(lián)合化療或進(jìn)行臨床觀察。中位隨訪64.5個月，兩組的OS沒有差異（HR=0.96, 95%CI: 0.81-1.13, P=0.589），PFS亦是如此（HR=0.89, 95%CI: 0.76-1.03, P=0.128），多因素分析只發(fā)現(xiàn)疾病分期和性別與生存相關(guān)。

同時在英國進(jìn)行的另外一項臨床研究（Big Lung Trial, BLT）[11]也得到了陰性的結(jié)果。這項臨床研究也是基于順鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后聯(lián)合方案化療，共入組了381例I-IIIa期的患者，其中化療組有3%的患者只接受了術(shù)前的輔助化療，而另外97%的患者進(jìn)行了術(shù)后的輔助化療。中位隨訪34.6個月，兩組的OS（HR=1.02, 95%CI: 0.77-1.35,P=0.90）和PFS（HR=0.97, 95%CI: 0.74-1.26, P=0.81）均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

2003年，IALT[12]初步結(jié)果證實術(shù)后輔助化療能使I期-III期的術(shù)后NSCLC患者生存有4.1%的改善。這個研究結(jié)果的公布有劃時代的意義，為后來術(shù)后輔助化療的發(fā)展與成熟奠定了不可或缺的基礎(chǔ)。該實驗共入組1,867例I期-III期的術(shù)后NSCLC患者，術(shù)后隨機(jī)分組進(jìn)行順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（包括長春堿類和VP-16）化療或進(jìn)行臨床觀察，其中輔助化療組有大約1/4的患者進(jìn)行了術(shù)后的放療，中位隨訪56個月。首次研究結(jié)果顯示術(shù)后化療組對比觀察組5年生存率改善（44.5% vs 40.4%, HR=0.86, 95%CI:0.76-0.98, P＜0.03），化療組的5年DFS亦有優(yōu)勢（39.4% vs 34.3%, HR=0.83, 95%CI: 0.74-0.94, P＜0.003），其中有7例患者（0.8%）死于化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。

試驗的長期隨訪數(shù)據(jù)在2008年的ASCO年會上進(jìn)行了進(jìn)一步的報道，截至2005年9月1日中位隨訪時間為7.5年。結(jié)果顯示輔助化療組的生存優(yōu)勢不明顯（HR=0.91,95%CI: 0.81-1.02, P=0.10），而在DFS方面（HR=0.88, 95%CI: 0.78-0.98, P=0.02）顯示出了持續(xù)的獲益。試驗把前5年和后5年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，結(jié)果顯示兩個時間段的總生存情況有統(tǒng)計學(xué)差異，而本試驗的最終結(jié)果僅能證實術(shù)后輔助化療能夠改善術(shù)后5年的生存情況，而5年以后術(shù)后輔助化療對延長生存的貢獻(xiàn)越來越小[13]。

IALT試驗[14]是人們在輔助治療領(lǐng)域收獲的開端，隨后在加拿大進(jìn)行的JBR-10臨床研究也得到了預(yù)料中的結(jié)果。共入組482例患者，包括了Ib期（T2N0）或II期（T1N1或T2N1）的術(shù)后NSCLC。術(shù)后隨機(jī)分組進(jìn)行長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療和觀察對照。中期分析顯示，中位隨訪5年，與對照組相比術(shù)后輔助化療組的OS明顯改善（94個月 vs 73個月，HR=0.69，95%CI：0.52-0.91，P=0.04），5年生存獲益率有15%的改善（69% vs 54%,P=0.03），化療組沒有觀察到無病生存時間，對照組為46.7個月（P＜0.001）。這是第一個對所有患者采用第三代化療藥物的臨床試驗，它也是迄今為止術(shù)后輔助化療生存獲益最高的報道。但是本研究的亞組分析表明，腫瘤直徑＜4 cm的Ib期患者是不獲益的。目前中位隨訪9.3年的試驗最新數(shù)據(jù)[15]顯示長期隨訪仍存在生存獲益（HR=0.78, 95%CI: 0.61-0.99, P=0.04）。亞組分析表明這種獲益局限于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）的患者，Ib期腫瘤直徑≥4 cm與獲益相關(guān)（P=0.022），直徑＜4 cm者不獲益（HR=1.73, P=0.06），輔助化療明顯降低肺癌死亡風(fēng)險（HR=0.73, 95%CI: 0.55-0.97, P=0.03），觀察組的肺癌相關(guān)死亡風(fēng)險增高（P=0.02），治療組中其它原因引起的死亡和第二腫瘤引起的死亡比率無差異。

我們似乎已經(jīng)可以接受術(shù)后輔助化療能夠獲益這一結(jié)論，但是爭論的焦點轉(zhuǎn)移到了不同分期和不同藥物之間獲益是否有差別。美國癌癥和白血病B組（Cancer and Leukemia Group B）的CALGB9633臨床試驗[16]針對于Ib期的NSCLC術(shù)后輔助化療是否能夠獲益做了進(jìn)一步的臨床觀察分析。試驗共入組344例Ib期NSCLC患者，隨機(jī)分組接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑的聯(lián)合化療或觀察。中位隨訪34個月，化療組的4年OS改善率達(dá)12%，較對照組明顯延長（P=0.028）。中位隨訪74個月，化療組和觀察組的5年OS分別為60%和58%（HR=0.83, 90%CI: 0.64-1.08,P=0.125）。探索性分析表明腫瘤直徑＞4 cm和輔助化療獲益相關(guān)（HR=0.69, 90%CI: 0.48-0.99, P=0.043）。

ANITA（Adjuvant Navelbine International Trialist Association）臨床試驗[17]是一項與JBR-10相似的臨床試驗。ANITA試驗共入組840例Ib期-IIIa期的術(shù)后NSCLC患者，隨機(jī)分組進(jìn)行長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案輔助化療或臨床觀察，術(shù)后放療可選。中位隨訪76個月，兩組的中位生存時間分別為65.7個月和43.7個月，化療組的死亡風(fēng)險明顯下降（HR=0.80, 95%CI: 0.66-0.96, P=0.017）。化療組的5年總生存率改善8.6%，而且這種獲益在隨訪7年時持續(xù)存在，但是亞組分析表明這種生存獲益僅限于II期、IIIa期，Ib期患者不獲益。

LACE（The Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation）薈萃分析[18]以所提及到的以上臨床試驗為基礎(chǔ)進(jìn)行了進(jìn)一步的匯總分析。對不同分期和不同化療方案之間獲益是否有差異進(jìn)行了解答。結(jié)果顯示II期和III期獲益明顯，Ib期獲益不明顯，而Ia期不獲益；不同化療藥物之間（包括長春堿類、VP-16）生存獲益無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.26）；不同年齡層（＜69歲、65-69歲、＞70歲）生存獲益亦無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.29）。最近報道的一項臨床試驗[19]為術(shù)后隨機(jī)分組采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）或多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）化療，初步結(jié)果表明中位隨訪20個月，DP組和NP組的臨床療效和安全性相當(dāng)，進(jìn)一步的臨床隨訪還在進(jìn)行中。另外，一些比較新的第三代化療藥物（如培美曲塞）也被美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和ASCO推薦用于術(shù)后聯(lián)合順鉑輔助化療，但這兩個指南中均沒有提及到其所依據(jù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。筆者在此認(rèn)為可能是這兩種藥物在晚期NSCLC治療中的成功被人們理所當(dāng)然的認(rèn)為術(shù)后聯(lián)合鉑類藥物輔助化療亦然有效。

日本早在上個世紀(jì)80年代就設(shè)計進(jìn)行了一些關(guān)于肺癌術(shù)后輔助化療的臨床試驗，其中最有影響力的為WJSG II（The West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery II）研究。該研究共入組323例I-III期術(shù)后NSCLC患者，隨機(jī)分組進(jìn)行優(yōu)福定（uracil-tegafur, UFT）單藥、長春地辛聯(lián)合順鉑化療后序貫UFT或臨床觀察。三組的5年生存率分別為64.1%、60.6%和49%（P=0.044），術(shù)后UFT單藥輔助化療生存最佳。另外一項有關(guān)UFT的臨床研究（The Japan Lung Cancer Reserch Group Study, JLCRG）[20]顯示，術(shù)后I期肺腺癌患者UFT口服2年對比臨床觀察，5年總生存分別為88%和85%（HR=0.71, 95%CI: 0.52-0.98, P=0.04），T2患者中這種優(yōu)勢更明顯（P=0.005）。后來的有關(guān)UFT的薈萃分析[21]也進(jìn)一步證實，早期可手術(shù)的NSCLC術(shù)后聯(lián)合UFT輔助化療能改善生存。這些試驗的結(jié)果與歐美研究有相似之處，又有不同之處，其中的差異可能與人種、地域不同有關(guān)，確切的答案還值得我們進(jìn)一步去探討。

術(shù)后輔助化療的臨床療效目前已經(jīng)是深入人心，但依然有一些遺留的問題值得繼續(xù)深思。隨著時間的推移，輔助化療的獲益在逐漸降低。這種降低應(yīng)歸因于什么因素，是化療劑量的不足、化療持續(xù)時間不夠長，還是患者本身就存在的先天易感性，到目前為止我們還不能回答這些問題。2009年7月國際肺癌研究學(xué)會（International Association for Study of Lung Cancer, IASLC）公布了新的肺癌TNM分期系統(tǒng)，這個新的分期會對輔助治療產(chǎn)生一些影響，如在新的分期中T2bN0M0（腫瘤直徑＞7 cm）由Ib期改為IIa期，而上面的臨床試驗提到的腫瘤直徑＞4 cm的Ib期患者在新的分期中多數(shù)就變成了IIa期，IIa期患者進(jìn)行術(shù)后的輔助化療是推薦的。

3 靶向治療在輔助治療中的地位

目前EGFR已經(jīng)成為NSCLC靶向治療的確定性靶點。EGFR-TKI類藥物厄洛替尼和吉非替尼已經(jīng)成為鉑類為基礎(chǔ)的化療后的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。在一項國際多中心隨機(jī)III期臨床試驗中[22]，單藥吉非替尼對比PC方案一線治療晚期NSCLC的結(jié)果顯示，吉非替尼組的PFS優(yōu)于化療組（HR=0.74, 95%CI: 0.65-0.85, P＜0.001）。亞組分析表明EGFR突變陽性的NSCLC患者中吉非替尼組的PFS明顯優(yōu)于化療組（HR= 0.48, 95%CI: 0.36-0.64, P＜0.001）。所以在EGFR基因突變陽性的晚期NSCLC的治療中，不管是一線還是二線應(yīng)用EGFR-TKI類藥物我們都有充分的依據(jù)。那么靶向治療能否用于早期可手術(shù)NSCLC的輔助治療中，最新公布的臨床試驗NCIC CTG BR 19[23]結(jié)果給了我們一些提示。試驗計劃共入組Ib-IIIa期術(shù)后NSCLC患者1,160例，目前實際入組503例，術(shù)后隨機(jī)分組進(jìn)行吉非替尼250 mg或安慰劑治療，療程為2年。中位隨訪4.7年，兩組的中位OS和中位PFS均沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.14, P=0.15），多因素亞組分析表明吉非替尼組中不抽煙和腫瘤直徑＞4 cm者生存獲益明顯。本實驗雖然得到了陰性結(jié)果，但是多因素分析中不抽煙是生存獲益相關(guān)的因素，這也提示了如果對患者進(jìn)行進(jìn)一步的臨床選擇可能結(jié)果會有所不同。另外筆者認(rèn)為此項試驗還是存在一些問題的，這項試驗于2002年開始啟動，2003年后術(shù)后輔助化療開始被廣泛采用，因此研究者陷入了兩難的境地，對部分入組患者也采用了聯(lián)合術(shù)后輔助化療的策略，而直到2005年試驗才不得不終止，由此推斷這項試驗存在一定缺陷。在后期的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中我們也沒有看到有關(guān)術(shù)后輔助化療的數(shù)據(jù)，所以這項試驗的結(jié)果并不足以讓我們信服。一項在2010年ASCO年會上提出的NCT00600587臨床試驗[24]，它是一項以靶向治療作為術(shù)前新輔助化療的前瞻性研究，計劃入組61例IIIa-N2期可切除的NSCLC患者，實際入組13例，隨機(jī)分組進(jìn)行厄洛替尼新輔助化療（150 mg，每天一次口服，共42天）或吉西他濱聯(lián)合卡鉑的聯(lián)合化療，試驗?zāi)壳斑€在入組階段，我們也期待著其初步結(jié)果的公布。

4 展望

輔助化療是從一個獨特的視角去分析和完善早期可手術(shù)NSCLC的治療，它的臨床療效已經(jīng)被我們所證實和接受，在個體化的治療原則下還需要進(jìn)一步努力尋找和發(fā)現(xiàn)更好的運用這一治療手段的方法。目前已經(jīng)有研究者嘗試在原有化療方案的基礎(chǔ)上加用其它一些藥物進(jìn)行術(shù)后治療（如重組人血管內(nèi)皮抑制素[25]等），這項研究的中期分析顯示采用NP聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的患者與接受單純NP治療的患者相比，前者有較長的中位無病生存期（21.9個月 vs 18個月，P=0.325,7）。雖然目前尚無統(tǒng)計學(xué)差異，但人們對其最終結(jié)果寄予了厚望。而靶向藥物作為輔助化療的臨床試驗尚缺乏成熟的數(shù)據(jù)，不過我們依舊期待著其能給輔助化療注入新的活力。